안녕하세요? 전 부천에서 샘터약국을 운영하고 있는 약사입니다.
이번 우루사 사태를 통해서 건약에서 일반약사들이 하지 못하고 있는 신선한 일을 하고 있는것에 대해 감명받았습니다. 이번 사태는 감정싸움이 아니라 대웅제약측에서 차분하게 학술적으로 반박했어야 한다고 생각합니다. 대웅제약측에서 임상실험이나 학술적 근거가 있으면 근거를 제시하면 되구요.결국은 전문가들이 학술적으로 접근해야 하는 사안이란 생각입니다.
이글을 쓰게 된것은 다름이 아니라,약 6년전에 임상약학 대학원에서 역학을 공부하던 중, 이상한 그래프가 있어서 그 원본 논문을 찾아봤었습니다. 논문원본은 1970년에 나온것이라 미국도서관에서 직접 복사해서 받았구요.그 그래프는 sulfonylurea를 투여한 당뇨병환자들이 metformin이나 인슐린 대조군보다 총 사망률이 더 높다는 것이었고 심장병사망률은 월등히 더 높다는 것이었습니다. 그 이후로 세계 여러나라들이 비슷한 실험을 하였고(윤리적 문제로 위약군을 쓰지 못함) 다양한 결과가 나왔습니다. 우리나라에선 관련논문을 찾아볼 수 없었구요. 그래서 교수님께 말씀드렸더니 처음엔 아닐거라고 하시다가, 자료를 찾아보곤 제 말이 맞다고 아산재단 중앙병원과 임상실험을 하시겠다고 하셨는데 못하신건지 중도포기하신것인지 아직 결과발표는 없는것 같습니다.
현재 당뇨약중 제일 많이 쓰이는게 sulfonylurea이므로 이 약의 안전성은 매우 중요하다고 할 수 있습니다. 아울러 당뇨병환자들의 사망률을 줄이는데 기여해야 하구요. 대부분의 의사와 약사들이 의심조차 품지않는 이 약에 대해서 많은 연구가 이뤄졌으면 합니다.
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당뇨약은 심장에 안전한가?
부천 샘터약국 약사 박지영
6년전 임상약학 석사과정 중, 기말고사 대비 공부를 하다가 역학(A study Guide to Epidemiology and Biostatistics)책에서 우연히 한 그래프를 보고 깜짝 놀라게 되었다. 1970년도에 발표된 이 논문은 당뇨약이 사망률을 얼마나 낮춰주는지 비교 분석하기 위해 실험한 결과를 그래프로 나타낸 것이었는데, 그 그림은 나의 예상과는 정반대였기 때문이었다. 당시에도 큰 충격을 안겨준 이 실험은 사망자가 속출하자 중도에 중단될 수밖에 없었는데, 현재는 이러한 실험은 도덕적인 문제 때문에 시행하기 힘든 Placebo군을 대조군으로 한 실험이었다. 그 그래프를 보고 난 후, 나는 원본을 찾고 싶어 인터넷을 마구 뒤졌으나 Sulfonylurea와 심장병 사망률에 대한 다른 논문들은 많이 찾을 수 있었으나, 이 논문은 Abstract조차도 찾을 수 없었다. 다른 논문들에 많이 인용은 되고 있지만 오래된 논문이라 인터넷에 올라와 있지 않은 것 같아 다른 통로로 구하기로 했다. 마침 홈스테이로 머물고 있는 미국인에게 부탁하자, 미국병원에 근무하는 사람을 통하여 이메일로 원본을 받을 수 있게 되었다. 개국약사로서 당뇨약이 사망률을 낮춰 줄 거라고만 막연히 생각하고만 있었는데, 이러한 논문들은 내게 경각심을 안겨다 주었다.
현재 당뇨병은 전 세계적인 유행병이 되어 가고 있다. 당뇨병은 여러 합병증을 유발하는데 그 중에서도 사망률에 가장 큰 영향을 미치는 것은 심장병이다. 따라서 당뇨병 치료약은 혈당을 낮추는 것 뿐만 아니라,부작용으로서 심장병에 대한 영향이 없어야 하고, 나아가 심장병 사망률을 낮추는데 기여해야 한다.
그런데 현재 시판되고 있는 당뇨 약들은 심장에 대해 안전할까? 여기에 대한 의문은 1970년대로 거슬러 올라간다. 1961년 미국에선 여러 대학병원에서 동시에 대규모 cohort임상연구[환자를 코호트(그룹)별로 나누어 전향적으로 추적하는 임상연구방법] 를 시작했다.(1) 목적은 당뇨약들이 당뇨병환자들의 사망률을 얼마나 낮추는지 비교 분석하기 위해서였다. UGDPS(University group diabetes program study)로 명명되는 이 대규모 임상연구는 총 823명 환자들을 대상으로 4그룹으로 나누어 실시되었다. 첫 그룹은 정상혈당을 유지하기 위해 요구되는 인슐린 양을 조절하여 투여한 그룹(Insulin variable),두 번째 그룹은 환자의 체표면적에 따라 인슐린을 단위별로 투여한 그룹(Insulin standard),세 번째 그룹은 하루 1.5g의 Tolbutamide(초기 sulfonylurea),네 번째는 placebo 그룹으로 이루어졌다. 1969년까지 시행된 그 결과는 충격적이었다. 총 89명의 사망이 있었고, placebo(위약군)과 인슐린 군과는 비슷한 총 사망률을 보였으나 tolbutamide군은 1.5배 더 많은 사망률을 나타내었고, 심혈관질환으로 인한 사망률 비교에서는 placebo군이 제일 낮았고, tolbutamide 군이 placebo군보다 2배 이상 높았다. 이 실험은 중도에 중단될 수밖에 없었고, 그 이후 많은 실험이 거듭되었고 논란이 증폭되어 왔다.
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표1.모든 원인의 사망률 표2.심혈관계 원인의 사망률
1998년도에 발표된 또 다른 연구인 UKPDS(UK Prospective Diabetes Study)에선 sulfonylureas가 심장병 사망률을 높이지 않는다고 하였는데, 심장병 사망률을 낮추는 효과에서는 통계적 유의성이 없었다.(2) 그런데 이 실험에서는 metformin이 단일투여로 심장병 사망률을 낮추는 효과가 보고되었는데,sulfonylurea와 복합투여시에는 오히려 sulfonylurea 단일제 고용량 투여보다 사망률을 높이는 결과를 나타냈다.
스코틀랜드에서 1994-2001년까지 시행한 cohort연구(3)에서도 심장병 사망률에 대한 결과는 sulfonylurea군이 metformin에 비해 총 사망률이 1.43배, 심혈관계 사망률은 1.7배였다. 또한 Sulfonylurea+Metformin투여군이 Metformin단일 투여군보다 심혈관계 사망률이 더 증가하였다.
1999년 Cardiology에 발표된 연구논문에서는 IHD(Ischemic heart disease)를 가진 NIDDM당뇨병 환자를 대상으로 실험한 결과,식이요법군이 18.5%의 사망률,sulfonylurea군이 22.5%,metformin군이 25.6%, sulfonylurea+metformin군이 31.6%의 사망률로 sulfonylurea, metformin 단일투여와 복합투여 모두 사망률이 높게 나타났다.(4)
2006년에 CMAJ 에 발표된 논문에서는 임상실험결과 sulfonylureas가 metformin에 비해 심장병 사망률의 증가가 보고되었고(5),2008년도 최근 논문에서도 Sulfonylurea는 심장보호 효과가 없을 뿐만 아니라, 새로운 심부전의 발생에 기여한다고 발표하고 있고,Metformin은 논란중에 있다고 기술되고 있다.(6)
그런데 많은 임상연구와 논문에서 Sulfonylureas가 심장병 사망률이 높게 나오는 것은 무엇 때문일까? 그것은 그 약 자체의 근본적인 mechanism 때문이라는 설이 유력하다.(7) Sulfonylureas는 췌장의 ℬ세포에서 ATP-민감성 K채널을 억제한다. 이 채널이 억제될 경우, 세포내부에 칼륨이온 농도가 높아져 세포의 칼슘채널이 열리게 되는데, 이때 칼슘이 세포내부로 유입됨과 동시에 세포에 인슐린 신호가 전달됨으로써 췌장에서 인슐린의 방출을 유도하게 되는 것이다. 이러한 동일한 수용체가 췌장에서뿐만 아니라, 동맥 주변의 평활근 세포에도 존재하여 혈관의 혈류를 조절하게 된다. 2002년도에 실린 동물실험연구 논문은 이러한 기전을 자세히 기술하고 있으며, Sulfonylurea수용체가 제거된 유전자 조작 생쥐가 심장발작을 자주 일으키게 되고 결국 죽는 결과를 나타낸다고 보고하고 있다.(8) 이 연구를 담당한 McNally박사는 “이 수용체(Sulfonylurea 수용체)가 혈압을 조절하고 혈관의 긴장성을 조절하는데 결정적인 역할을 하는 것을 밝혀냈다. 따라서 평활근의 칼륨채널이 존재하지 않으면 혈관경련이 일어날 가능성이 증가하게 된다. Sulfonylurea의 경우, 이와 같은 방식으로 작용하여 이 칼륨채널을 차단함으로써 혈관수축의 민감성을 증가시키고 나아가 당뇨환자의 위험성을 증가 시킨다”고 설명하고 있다.
결국 지금까지 많은 임상연구와 논문들이 현대 당뇨약의 근간인 Sulfonylurea와 Metformin에 대한 사망률에 대해 논란을 가져왔지만 명확하게 결론이 나지 않은 상태이다. 이러한 상황에서 임상의와 약사들이 안심하고 약을 쓸 수 있도록 좀 더 많은 임상연구와 동물실험이 시행되어야 하겠다. 고혈당(hyperglycemia)이 심장병에 직접적으로 어떻게 영향을 주는지에 대한 명확한 기전연구와 더불어, 혈당을 낮추는 약물들이 심장병 사망률을 낮추는 지에 대한 좀 더 깊이 있는 대규모 임상연구들이 시행되어져야 안심하고 투약 및 복약지도가 이루어지지 않을까 생각된다. 명확한 실험결과가 도출되고 검증될 때까지, 임상의와 약사들은 적어도 심장병을 가진 제2형 당뇨병 환자에게 경구용 당뇨약제를 쓸 때는 신중을 기해야 할 것이다.
<References> 1.A Study of the Effects of Hypoglycemic Agents on vascular Complications in Patients with Adult-onset Diabetes Diabetes 1970;19(Suppl):789-830 2.UK Prospective Diabetes Study Group,Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998 Sep 12;352(9131):854-65 3.Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes:a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin Diabetologia.2006.May;49(5):930-6 4.Antihyperglycemic treatment in diabetics with coronary disease:increased metformin-associated mortality over a 5-year follow-up. Cardiology.1999;91(3):195-202 5.Dose-response relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study CMAJ. 2006 Jan. 17;174(2) 6.Type 2 diabetes mellitus and heart failure. Pharmacotherapy.2008 Feb;28(2):170-92 7.Do sulfonylurea drugs increase the risk of cardiac events? CMAJ.Jan.17,2006;174(2) 8.Episodic coronary artery vasospasm and hypertension develop absence of Sur2 K-ATP channels J Clin Invest.2002 July 15;110(2):203-208 9.Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care 25:s28-s32,2002 10.Non-insulin antidiabetic therapy in cardiac patients : current problems and future prospects. Adv Cardiol. 2008:45:154-70
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