npojip 의견11

이레사 정보　No14（2003.05.13호 ）
『약의 체크（check）는 생명의 체크（check）』인터넷（internet） 속보 판
　　
FDA는 일본에 있어서 게피치니부의 정말의 위험성을 못보었던 것인가
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아스토라제네카 사는 ，아메리카（America） FDA와 오스트레일리아（Australia） 정부가 이레사를 인정했다고 알리고 있습니다．이 건에 관하고，BMJ（영국 의사회 잡지）는 News로서 Dyer O. 성에 의한“FDA announces fast track approval of new drug for lung cancer”（BMJ 2003;326:1004 ）를 게재했습니다．

거기에서는 지금까지 우리들이 필요하다고 생각하고 있던 이레사의 매상의 변화가 실려 있었습니다．

2002년의 10∼12월의 매상은 4100만 달러（dollar）（48 억엔），금년 1∼3월의 매상은 1900만 달러（dollar）（22 억엔）라고 말합니다．즉 매상 46％정도에 내려가고 있는 것입니다．

이 점에 주목하고，５월 ２일의 후노생게피치니부 검토회에서 나타났던 나가사키 원폭 병원이나 국립 건(암) 센터（center） 병원의 부작용 사망률 데이터（data）를 소개하고，후노생 발표의 일본에 있어서 시판후 부작용 보고의 추이와 안전 대책의 후노생 코멘트（comment）에 대하고 비판을 가하고 투고하시면，빨리 전자 판BMJ 에(로) 게재됐습니다．

이하에 그 번역을 소개합니다．


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FDA는 일본에 있어서 게피치니부의 정말의 위험성을 못보었던 것인가
아스토라제네카 사 1)에 의하면，FDA는 제 II상 임상 시험（시험 번호 39）의 데이터（data）에 근거하고 이레사（게피치니부）를 인정했다는 것이다．216인의 대상자중 142인을 분석하고，반응률（부분 반응 률）은 13.6%（95%신뢰 구간：6.4-24.3%）이였다고 하고 있다．그러나，FDA에 의하다，심사 개요 서2)에는 ，250mg 군의 반응률은 11.8%（95%신뢰 구간：5.5-18.0%）로 있고, 합계의 부분 반응률은 10.2% (95%CI: 6.5%, 15%)이였다．FDA의 분석으로는 , 백금（platina）제와 도세타키셀의 어느쪽에도 반응하지 않니，그것들이 사용할 수 없는（즉 본래의 적응）환자는 ，실제로는 216인 중139이였다．또，다른 이유에 의한 특례도 제외하면 ，적절한 대상자는 107 예이였다．또，부적절한 예를 제외하고 해석해도 ，반응률은 다름 없었다．반응 기간의 중앙치가 길어진 것만이 ，#No39 시험을 재 해석하고，변화한것은 아닌지 라고(와) 생각된다．

아스토라제네카 사는 ，고 빈도에 보여지는 부작용은 통상 경도 내지는 중등도인 것이였다라고 말한다．부작용을 위해 중지한 환자는 2%이였다．간질성 폐결핵환（ILD）은 약1％에 인정되고，그 중 사망례는 3분의 １이였다．미국의 확대 적용 계획으로 사용된 23000인 중간 질성 폐결핵환의 빈도는 0.3％이였다．일본의 시판 고초사의 간질성 폐결핵 환염의 빈도는 2％이였다, 고 하고 있다．

그러나 사실은 이하와 같는다．

일본의 암 치료 4 시설에서의 집중 조사에 의하면，부작용 사망률은 11.1% (2/18) 3), 0.7% (1/149), 3.6% (4/112) ，4.8% (5/102) (후3 자는 후노생 안전 대책과가 5월 2일 공표한 자료：이레사 정보 No13 참조)이였다．합계의 부작용 사망률은 3.2 % (12/381: 95%신뢰 구간; 1.4-4.9)．이 사망률은 ，제 I 상과 제 II상 임상 시험의 합계 부작용 사망률(0.3%=2/677)보다도 유의하게 고율이고（승산（odds） 비11.0；95％신뢰 구간；2.4-49,　p
이러한 사실은 ，임상 시험에 있어，부작용 사망례가 시험 담당 의사에 의하고 시험 물질과 관련이 없다고 생각된 것을 의미한다．일본에서는 ，시판후 다수의 사망례가 보고되고 2003년 4월 22일 현재에 246인의 간질성 폐결핵환 사망례가 보고되어 있다．따라서 이들「관련 하고」가 된 예의 대부분은 ，「관련이 있을 수 있는（부작용 례）」라고 분류해야 할 예이였다라고 생각된다．

일본의 후노생은 ，게피치니부의 위험보다도 이익이 상회한 상태가 계속되고 있다고 하고 있다．그 이유로서 ，새로운 사용 가이드 라인（guide line）를 도입한 올해에 들어가고，부작용의 비율이 격감한 것을 들고 있다 4)．

그러나 이 견해는 사실을 올바르게 전하지 않는다（잘못이다）．그 이유로서는, Dyer 성도 말하고 계시도록，게피치니부의 판매 수량이 반 이하에 감소한 것인　（2002년이군 4 4분기 4100만 달러（dollar）→2003년 제１ 4분기 1900만 달러（dollar））4)．또 하나의 중요한 이유는 ，어느 특정의 시기를 추적하고 가면 ，시간의 경과와 동시에 사망삭이 증가하고 있는 것이다 5)．예를 들면，2002년의 최후의 2개월간 에(로) 간질성 폐결핵환으로 사망한 인원수의 변화를 봐 볼 것 같다．2002년말에 이것은 ，31인이였지만 ，1월말에는 62인이 되고，４월말에는 107인에 증가했다．금년에 들어가고 나서 （신 가이드 라인（guide line） 도입 후）의 사망삭은 현시점에서의 사망삭의 2∼3 배에 증가한 것임에 틀림없다．따라서 게피치니부 사용자중의 사망률은 실질적으로 감소하고 있지 않는다면 나는 추측하고 있다．

최근 공표된 INTACT-1으로는 ，유해 사상 사망률은 플라시보（placebo） 군보다도 게피치니부250mg 군의 쪽이 높은 경향이 인정됐다．p 값이 0.07정도이기 때문에 엄밀하게는 유의라고는 말할 수 없지만 ，만약，대조군에 1인이라도 사망자가 적을까，게피치니부 군에게 1인이라도 사망례가 많으면 p
대부분(거의) 모든 세포는 EGFR을 갖고 있다．게피치니부는 암세포를 저해한 것만이 아니고，정상 세포가 생리적인 재생 과정 특히 상해로부터 회복 과정에서 표피 성장 인자（EGF）를 보다(부터) 많이 요구한 조직을 저해한다．이 작용은 ，상해 각막이나 ，블레오마이신（bleomycin） 유발성 허파 꽈리 상해의 동물 모델（model）로 증명되고 있다． 또한，임상 용량（5mg/kg）을 이용한 6개월 독성 시험으로는 ，？상해가 시사되고，8두중1 머리가 사망했다．자세한 내용한 정보와 그 근거 문헌은 필자들에 모이다 2 논문을 참조하여 주십시오 5,6)．

ＮＰＯ 법인 의약 비지란스센타　　　　빈　　로쿠로우
References
http://www.astrazeneca-us.com/news/article.asp?file=2003050501.htm[accessed May 6, 2003]
FDA-Medical Officer Review[Accessed May 6, 2003]
Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al. Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet 2003; 361(9352): 137-9.
Dyer O. FDA announces fast track approval of new drug for lung cancer. BMJ 2003;326:1004 [accessed May 9, 2003]
Hama, R. Gefitinib: death due to adverse reaction may be more than a thousand (in Japanese). Web-Kusuri-no-Check May 5, 2003 [accessed May 6, 2003]
Hama, R. and Sakaguchi K. "Gefitinib Story." ISDB Newsletter 2003 (Mar): 17 (1): 6-9 [accessed May 6, 2003]
Hama, Rokuro MD