npojip 의견

（2005.03.25호 ）
『약의 체크（check）는 생명의 체크（check）』인터넷（internet） 속보 판No56
연명 효과가 없는 이레사 사용 계속은 부적절
NPO 법인 의약 비지란스센타　　 모래밭　　로쿠로우
게피치니부 검토회:연명 효과 없는 채　p속　？？
폐암용 경구 항암제 게피치니부（이레사）가 국제 대규모적 임상 시험（ISEL）으로 연명 효과를 인정하지 않았던 것을 받고，일본에 있어서 취급을 심의하고 있던 후생 노동성의 게피치니부 검토회는 ，3월 24일 ，「사용 계속」의 최종 의견 1) 을(를) 정리했다．사용에 있어서는，일본 폐암 학회의 가이드 라인（guide line） 2) 의(것) 준수를 첨부 문서에 기재한 등，의사나 환자에 정보 제공한 것을 후노생에 구했다．

ISEL 시험으로 동양인에게 연명 효과가 있는가 어떠한가의 검토에 가장 중요한 포인트（point）인　 환자 배경의 치우침에 관해서는，통계학자의 재 분석 결과를 받고「동양인에 관한 해석에 신뢰성이 인정됐다」고 결론짓었다．또，폐암 세포 표면 담박「EGFR」의 유전자 변이에 관해서는，「기원 축소 효과를 예측하고 팔는 중요한 인자」라고 자리매김한 1) 이(가)，연명 효과에 연결된 인자라고는 평가한 것을 할 수 있지 않고，일본에서 현재 진행되고 있는군요 III상 임상 시험의 결과가 필요로 했다．

또한，가이드 라인（guide line） 2) 그러면，ISEL 시험으로는 연명 효과가 인정되고 있지 않는 것이나 ，위독한 간질성 폐렴／급성？상해의 발생과 사망례가 보여지고 있는 것등도 포함하고 부작용의 위험성등을 환자에 충분히 설명한 다음，환자의 자유 의지에 의한 동의「설명과 동의（informed consent）」를 문서로 얻는 것등을 의무지우고 있다．

환자 구성의 치우침은 최후까지 조정되지 않고
가장 중요한 환자 배경의 치우침 4) 이(가) 조정되고 해석된것인가 어떤가가 제 3 자에게는 불명인 채，또，EGFR 유전자 변이 양성자라도 연명 효과를 얻을 수 있지 않았던 것 5) 에(로)은 언급하지 않는 채，검토회는 　p속 사용　？？　　I 깨달았다．이번의 일련의 검토회에서는 ，원래 의(것) 기정 방침「사용 계속」을 ，형식을 갖추고 결정했다고 말할 수 있을 것 같다．

생존 기간에 가장 강하게 관계된다고 생각된 환자의 구성에 유의의 치우침이 인정된 것은「진단으로부터 랜덤（random）화까지의 기간」으로 있다．생존 기간의 비교의 때에 ，이 인자로 조정된지 아닌지，결국 불명인 채이였다．「진단으로부터 랜덤（random）화까지의 기간」라고 말한 가장 중요한 배경 인자에 치우침에도 불구하고，통계 해석을 의뢰받았던 전문가는 ，「well-controlled trial」로 있다고 말했다．이것은 ，이레사 군과 푸라세보 군에게 치우침이 없고，적절한 대조군을 갖는，적절한 임상 시험인　 것을 의미한다．

「진단으로부터 랜덤（random）화까지의 기간」의 유의의 치우침이 ，생존 기간에 완전히(전혀) 영향을 주고 있지 않다다면 ，그 것을 숫자로 나타내는 것이 당연한다．그러나，완전히(전혀) 숫자를 나타내는 일 없고，또，「진단으로부터 랜덤（random）화까지의 기간」을 조정하고 해석을 한것인가 어떤가 조차 나타내지 않고，또，조정한 결과의 데이터（data）를 나타내는 것도 없고，단지「동양인의 소그룹（subgroup） 해석의 결과는 강건성이 인정되고，생존 기간 연장이 시사되면」 ，결론을 말하는데 그쳤다．

이 상태로는 과학적 논의가 되지 않는다
이 상태로는 과학적 근거로는 되지 않는다．제삼자를 납득시키는 것은 할수없기 때문에，과학적 논의가 되지 않기 때문이다．해석한 통계학자는 ，데이터（data）를 제시할 수 없는 이유로서 ，아스토라제네카 사로부터 데이터（data）를 빌리고 있기 때문에이라고 말한다．즉，공표하지 않는 것을 조건에 해석을 의뢰받고 있다고 말한 것인 것일 것 같지만 ，그렇다면 방청자，제 3 자는 납득하지 않는다．

「동양인의 비 끽연자중 종양 축소 효과가 인정되지 않았던 사람으로 오히려 생존 기간이 길었다」고 말한 현상에 관하여 다른 위원으로부터 질문되고，통계학자가 「그 소그룹（subgroup） 해석은 미 검토이다」라고 말했다．무엇을 조정 인자라고 한 것인가도 나타내지 않고，해석한 결과의 숫자도 일체 나타내지 않고，강건성이 인정됐다라고 해도，완전히(전혀) 신뢰할 수 없다．「진단으로부터 랜덤（random）화까지의 기간」은 결국 고려되지 않았던 것일 것 같다．

있는 통계학자（검토회의 통계학자란 다른 사람）가 말한 것이 생각해 내지다．「나 정도의 레벨（level）가 되면, 낼려고 생각하면 어떤 데이터（data）라도 “유의의 차이”를 내는 것을 할 수 있습니다．」라고 호언 장담 하고 있던 것이다．이번이 ，그러한 조작의 결과가 아닌다면 ，누가 단언할 수 있는 것일까?．

＜변이 양성자도 수명 연장하지 않고＞데이터（data）는 검토되지 않고
INTACT 시험의 대상 환자중, EGFR 유전자 변이가 있는 환자로 한정해도 ，이레사는 푸라세보 군에게 비교하고 생존 기간이 연장할 수 없었다 5) ．따라서 가장 효과가 기대할 수 있는 환자에 사용하고 연명 효과가 부정된 것이다．그럼에도 불구하고，이것이 ，완전히(전혀) 검토회에서는 의제도 되지 않았다．각 위원에게는 ，이 문제점을 지적한 요망 서 라고(와)，후생 노동 위대한 신 앞으로 보낸 요망 서 을(를) NPO 법인 의약 비지란스센타로부터 배달하고 늙었던 5) 이(가)，위원은 누구 1인으로서 언급하지 않았다．

오히려，폐암 학회의 가이드 라인（guide line） 검토 위원（다무라 의사）은 ，「유전자 변이는 종양 축소의 중요한 예측 인자인　」것을 특히 강조하고，「종양 축소 효과가 인정된 환자로는 연명 효과가 기대할 수 있다」고 강조하고，한편，「유전자 변이가 없는 환자라도 효과가 있을 수 있는」다면 하여，유전자 변이를 이레사 사용의 조건에는 하지 않는 것을 강조했다．

후생 노동성 쿠로카와 심의관과 개인적으로 이야기를 했지만 ，「INTACT는 다른 항암제와의 병용이기 때문에 ，참고로는 되지 않다」는 대답이 되돌아가고 왔다．일견도 っ 모두 나사 있고 이유이지만 ，INTACT의 결과와 ISEL의 결과는 「종양 축소 효과는 얻어지지만 연명 효과를 얻을 수 있지 않았다」고 말한 점에서는 일치하고 있다．즉，「종양 축소 효과는 얻어지지만 ，연명 효과를 얻을 수 있지 않는」다고 말한 점에서 ，병용과 단제 사용으로 공통되고 있는 것이다（상세한 이유는 문말 주 ：참조）．

유전자 변이가 양성이라도 이레사로 연명 효과는 얻어지지 않는 것이 판명됐음에도 불구하고，그 이레사의 사용 계속을 정했다고 말한 것은 ，현재 검토중의 「항 악성 종양제 가이드 라인（guide line）」6) 의(것) 중심적 개정 점인　「연명 효과를 검증했어요 III상 시험의 성적을 인정의 필수 조건」라고 한다고 한 원칙에 반하고 있다．

추정 환자삭의 대폭 수정에 비판 집중
전수 조사를 「후노생」이 거부
아스토라제네카 사는 3월 ２４일에 열렸던 게피치니부 검토회에서 ，지금까지 8만 6800인이라고 발표하고 있던 추정 투여 환자삭을 ，추정 계산 방법이 틀렸는다면 하여 계산을 다시 하고 반수 이하의 4만 2000인에 대폭 아래쪽 수정했다 7) ．검토회의 위원이나 방청자로부터 「이것만 문제가 되어 있는데도 ，적당 지난다」면 비판이 올랐다．검토회 위원의 호리우찌 룡야·군마 큰 병원 약제 부장은 「메이커（maker）가 환자삭을 깔끔하게 파악하고 있지 않는 것은 문제」라고 비판하고，복용자의 전수 조사를 구했지만 ，쿠로카와 심의관이 「유효한 데이터（data）를 얻을 수 있든지 의문」으로서 거부했다．이레사로 독성 죽었던 피해자（낭）의 부친인　 근택 아키오씨는 「가장 토대로 된 환자삭의 데이터（data）가 틀렸다고 말한 것으로는 ，아 사가 냈던 모든 데이터（data）가 적당하게 생각되고，신용할 수 없다．분노를 기억한다」고 이야기하고 있다．정확한 사용자삭이 파악되고 있지 않는 것은，태만 이외의 누구도 아니다．

반대의견자에는 발언시키지 않고
이레사 사용 계속을 구한 환자로부터의 탄원서는 소개받았지만 ，피해자의 소리는 반영되고 있지 않다．필자는 4 회의 검토회에서 3 회에 걸치고 발언을 구했지만 ，허용되지 않았다．명확하게 이레사의 문제점을 지적하고 있는 의사·환자는 배제하고，반대의견을 배제하고 진행됐다고 말해도 좋다．

부분적이지만 데이터（data） 개시로 이레사의 결함이 노정
결국，예정하고 있던 결론을 유도하기 위해(때문에) 4 회의 검토회가 갖게 됐다고 말할 수 있다．그러나 부분적이면서，전모 해명의 단서가 된 데이터（data）가 개시되고，그 검토 결과를 순서대로，발표한 것을 할 수 있던 것은 ，성과라고 말할 수 있을 것 같다．

정보 개시 소송，피해자로부터의 손해배상청구의 제소등으로 ，인정 근거로 된 자료의 개시를 강요발으면서 개시를 거부해 왔던 후생 노동성이나 아스토라제네카 사에 대하고，사회적 비판의 눈이 향하고 왔던가 들 이야 말로，이러한 정보가 조금씩이라도 개시되고 왔다고 할 수 있다．

동물 독성 시험에 있어서 급성？상해의 병리 소견 데이터（data） 8,9) ，임상 시험의 ？상해에 의한 유해 사상사 예의 보고서로 부작용 죽음인　 것이 판명된 것등과 동시에，동양인의 비 끽연자에 있어서 중요한 배경 인자의 유의의 차이，INTACT 시험 대상자 중EGFR 유전자 변이 양성자라도 연명 효과를 얻을 수 있지 않았던 것등，극히 중요한 데이터（data）가 해석되고，이레사 계속 사용의 판단과의 모순점이 밝혀졌다．이것은 극히 큰 성과라고 말할 수 있다．

이레사의 피해가 확대하면 기업·국·위원의 책임
이레사를 계속 사용하고 금후 피해가 넓어진 경우에는 ，이러한 데이터（data）를 깔끔하게 검토·평가하지 않았던 것에 대해，아스토라제네카 사의 책임，후생 노동성의 책임은 물론，게피치니부 검토회의 각 위원의 책임이 추급된 것이 될 것 같다．

주：병용（INTACT）의 결과가 ，왜 단제 사용에 적용시키지는 것인가
위원의 1인이다 관화 의사（도호쿠대）도 ，INTACT는 다른 항암제라고 병용한 시험이고，단제 사용에는 응용할 수 없는다고 말한다．그 이유로서 ，「병용되고 있는 백금（platina） 제제가 변이의 상태에 영향을 주기 위해(때문에) 」로 하고 있다．

그러나，단제로서 이레사를 사용한 경우에도，전 치료로서 ，대개는 백금（platina） 제제가 사용되고 있다．말하자면，백금（platina） 제제에 의하고 이미 유전자 변이의 상태에 영향이 미치고 있는 환자가 단제이레사의 대상으로 되어 있다．따라서 동시 병용한 경우와 어느 정도 차이가 있는 것인가．영향은 그다지 변하지 않는 것은 아닐까 하고 생각된다．

INTACT의 결과와 ISEL의 결과는 「종양 축소 효과는 얻어지지만 연명 효과를 얻을 수 있지 않았다」고 말한 점에서는 일치하고 있다．즉，「종양 축소 효과는 얻어지지만 ，연명 효과를 얻을 수 있지 않는」다고 말한 점에서 ，병용과 단제 사용으로 공통되고 있는 것을 의미하고 있다．

또한，INTACT로는 ，유전자 변이가 있는 환자에 한하고 보아도，이레사의 종양 축소 효과는 ，변이가 없는 환자보다(부터) 좋았지만 ，연명 효과는 나타나지 않았던 것이다．

일본인이나 동양인으로는 ，이레사에 의한 종양 축소 효과가 현저한 것으로，연명 효과도 기대되고 있지만 ，일본인이나 동양인으로 종양 축소 효과가 특히 많은 것은 EGFR 유전자 변이 양성례가 많은 것에 의한다고 생각되고 있다．따라서 EGFR 유전자 변이 양성례로 연명 효과를 얻을 수 있지 않는다면 연명 효과도 기대할 수 없는다고 생각한 것이 당연한 것이다．

당연히，ISEL로 EGFR 유전자 변이 양성자에 한해도 연명 효과는 얻어지지 않는다고 예측한 것이 당연할 것 같고 ，일본인의 EGFR 유전자 변이 양성자를 대상으로 한 랜덤（random）화 비교 시험을 실시했다고 해도 연명 효과는 얻어지지 않는다면 예측해야 한다．

INTACT의 EGFR 유전자 변이 해석 결과는 충분 참고가 된 데이터（data）이다．오히려，현시점에서 ，가장 기대할 수 있는 이레사의 수명 연장 인자이다．그 인자가 무의미하게 끝났던 것을 의미한다．

참고 문헌
게피치니부 검토회，게피치니부 검토회에 있어서 검토의 결과에 관하여
일본 폐암 학회 작성「게피치니부 사용에 관한 가이드 라인（guide line）」 （１） ，（２）
ＩＳＥＬ 시험 데이터（data）재 해석의 결과
빈 로쿠로우，이레사ISEL 시험－동양인의 비 끽연자 데이터（data）에 조작의 가능성 농후，『약의 체크（check）는 생명의 체크（check）』속보 판No51
빈 로쿠로우，＜EGFR 유전자 변이＞있습니다 도，이레사「연명 효과 하고」，『약의 체크（check）는 생명의 체크（check）』속보 판No55
항 악성 종양약의 평가 방법에 관한 가이드 라인（guide line）（개정 안）
아스토라제네카 주식회사，이레사 자물쇠에 있어서 추정 투여 환자 삭
빈 로쿠로우，이레사로 「강아지에게 폐렴」이 판명―독성 데이터（data）는 역시 숨겨지고 있다―『약의 체크（check）는 생명의 체크（check）』속보 판No50
빈 로쿠로우，강아지에게 인정된 폐렴은 급성？상해『약의 체크（check）는 생명의 체크（check）』속보 판No52