의약품 안정성 정책, 이대로 좋은가--데일리팜

|특별기획|의약품 안정성 정책, 이대로 좋은가

동일원료로 만들어진 의약품이 유효기간 1년짜리와 18개월, 2년짜리가 섞여 유통된다고 생각해보자. 상상이 아니라 현실로 나타나고 있는 일이다. 제약계는 울며겨자먹기로, 약국가는 까닭도 모르고 이런 ‘생뚱맞은’ 상황 앞에 혼란스러워하고 있다. 이대로라면 해당제품들이 확대될 가능성이 더 큰 것으로 보이는데 도대체 왜 이런 일이 벌어지고 있는지, 해법은 무엇인지 알아본다.

폐기처분될 암로디핀 제제들

Y사, C사 암로디핀제제의 유효기간은 1년짜리?

식약청이 지난해 봄 이들제제 허가시점(6월9일)에서 종전과 안정성시험자료를 장기보존시험자료만 인정하고 가속시험자료는 인정하지 않으면서 사용기간을 제출된 장기보존시험자료의 시험기간까지만 인정해 주겠다는 방침을 정하는 바람에 요즘 약국가와 해당제약사간에 이상한 헤프닝이 벌어지고 있다.

Y사와 C사의 암로디핀제제는 현재 시중에 1년짜리와 18개월짜리 유효기간이 표시된 제품들이 뒤섞여 유통되고 있다.

이들제품은 3개월단위로 장기보존시험이 완료되는 시점에서 추가 안정성시험자료의 제출을 통해 제품의 사용기간을 늘릴 수 있어 지난 3월 이들 회사가 18개월짜리 사용기한제품을 추가 발매했기 때문이다.

이들회사는 앞으로도 24개월, 36개월 단위로 자료를 제출할 예정이어서 앞으로는 사용기간 2년, 3년짜리도 함께 발매돼 혼란이 더욱 가중될 것으로 보인다.

물론, 현시점에서는 유효기간 1년제품들은 동일원료로 추후 안정성을 입증했음(18개월)에도 불구하고 즉, 본질적으로는 사용에 아무런 문제가 없는 제품들인데도 반품- 폐기조치되어야할 상황이다.

이 회사제품들은 시장선점을 위해 허가신청시 12개월 장기보존시험 자료를 제출할 수 밖에 없어 유효기간 1년짜리 약으로라도 허가받을 수 밖에 없었다.

또 다른 측면은 상당한 임상비 등의 연구개발비용을 투입했음에도 추가 안정성자료제출을 위해 허가를 늦춘다면 후발 제네릭과의 발매시기 차이가 줄어드는만큼 회사로서는 어쩔수 없는 조치였다해도 과언이 아니다.

H사는 염자체가 자체개발, S사는 벌크 수입이었으므로 장기보존시험데이터를 제출할 수 있었으나, 원료만 들여다 제반 제조공정을 다 밟아야 했던 이들 제제는 구조적으로 2년간이나 장기보존시험데이터를 낼 형편이 못됐다.

발매순서에 따라 마켓쉐어가 달라지는 제네릭시장의 특성상 이들은 울며 겨자먹기로 1년 유한기간 제품이나마 발매에 들어가야 했던 것이다.

어쨌거나 이들제제의 초기발매 제품은 발매 1년째를 맞는 올 여름쯤이면 유효기간이 만료될 처지에 놓였고 18개월 사용기한 제품의 발매와 겹쳐 벌써부터 일선 약국으로부터 반품요구와 혼선이 엇갈리면서 판매가 여의치 않을 전망이다.

그러나 더욱 큰 문제는 앞으로 식약청의 제도변화로 인해 혼선이 신규 제네릭 제품 전반으로 확대될 수도 있다는 것이다.

특히, 이대로라면 향후 대형시장을 형성하게될 L성분과 M성분 등의 다수 제네릭제품들도 이같은 ‘안정성-사용기한’이슈에 휘말릴 수밖에 없을 것으로 보인다.


댓글 의견

도대체 무엇하는 사람들인가 ?

'기간 지난 약품..언제까지 효과?'

기간이 지났어도 90%이상의 완제포장제품은, 10년이건 15년이건 말짱하다.
약상자에 들어 차있는 오래된 약품들을 여하히 다룰 것인가에 대하여 전문인을 대상으로 하는 의학전문 site(Medscape)가 교육목적으로 제공한 내용은 다음과 같다.

'유효기간, 사용기간.. 기간의 의미'

적어도 기간내에는 약효나 품질 등이 변질하지 않는다는 것을, 제조업체가 보장한다는 의미이다.
또한 기간 지난 것은 품질에 변화가 있다는 것을 의미하는 것은 아니다.
기간 지난 제품이 얼마나 오랫동안 변치않고 사용할 수 있는 상태를 유지할 것인가에 대하여는 제조업체나 허가기관도 모른다.
다만 유지상태가 잘못되는 경우에는 완제품이라 할지라도 쉽게 변할 수있다는 것은 주지의 사실이다.
당연히, 기간 지난 제품은 약사법상 약국에서는 판매가 불가하다.
그러나 이미 가정에 비치된 제품이 기간이 지났다하여 효과가 감소되었거나 품질이 변했다는 의미는 아니다.

'15년이 지나도 불변'

미국 국방성은, 기간이 지난 엄청난 액수의 의약품에 대하여 FDA로 하여금 변질여부를 검사케하고, 그 기간을 연장한 일이 있다.
검사결과 90% 이상의 제품이 15년 지난 후에도 동일한 품질이었음이 발견되었다.(Wall Street Journal:Mar.29,2000)

'약의 분해속도'

약을 만들 때는 변질방지를 위한 특수조치를 한다.
때문에 약의 변질속도는 매우 느리다.
그러나 약 중에는 변하기 쉬운 것도 있다.
협심증에 복용하는 Nitroglycerin이나 인슐린주사나 항생제주사액 같은 것 중에는 변하기 쉬운 것들이 있다.
이들 중에는 유효기간이 지나면 약효가 5-50%로 감소된다.
그러나 그 수는 적다.
한국 약사법에 의하면, 변질하기 쉬운 약에 대해서는 ''''사용기한''''이라는 말 대신에, ''''유효기한''''이라는 용어를 사용케하고 있다.
이러한 유효기한 제품도, 유효기한이 지났다해서 반드시 변질하는 것은 아니다.
그 기간내에 대해서만은 제조업체가 품질에 대한 책임을 진다는 의미일 뿐이다.
이러한 약 이외의 모든 약은, ''''유효기한''''이라는 말 대신에 ''''사용기한''''이라는 말을 사용한다.

'과학적 이유가 아니다'

한 제품의 사용기간은, 2년이든 3년이든 4년이든, 제조업체가 품질을 충분히 보장할 수있는 기간을 결정한다.
기간 결정에 대한 명백한 과학적 근거는 없다.

'왜 짧게 잡나?'

사용기간을 10년이상 보증할 수 있음에도 불구하고 2년이나 3년 등 사용기간이 매우 짧다.
그것은 ''''제품을 수시로 개량하고 포장방식도 수시로 변하기 때문이다.''''라고 미국 FDA 안정성시험 검사국장은 말했다.
(Mr. Flaherty, Former Director of testing program FDA)

'부작용 예'

기간 경과한 약품이 부작용을 일으킨 사례는 지금까지 단 한건이었다.
이는 항생제 Tetracycline이 변질하여 신장을 상하게 한 경우이며
40년전 미국 의사지에 발표된 바 있다.(JAMA, 1963:184:111)

'권장'

기간이 지난 제품은 품질을 보장받지 못한 제품이므로, 버리는 것이 합리적이며, 그 효과와 안전성 여부를 판단해 볼 필요가 있을 때는 전문인을 통해 확인해 보아야 할 것이다.

(근거)
Medscape Psychopharmacology Today : Do Medications Really Expire?:Medscape General Medicine Posted 08-21-2003 : Thomas A.M. Kramer.MD of Psychiatey, University of Chicago, Chicago, Illinois.
Wall Street Journal:Mar,29.2000 reported by Laurie P.Cohen,.
Mr.Flaherty,Former Director of testing program FDA:
Dr.Carstensen,professor emeritus at the Uiversity of Wisconsin''''s pharmacy school:





음 : 비전문가님 답군요..이렇게 따지면 허가기준은 무엇하라고 있습니까. 국민의 건강이 첫째 아닙니까. 이 기사 참 이상하네.. [2005-04-13 11:00]

혼돈 : 참말로다 국민건강을 생각혀서? 제약사는 궁민의 적으로 간주? 스스로 책임질 의무를 무시헌단 말씀? [2005-04-13 11:08]

참신내용 : 고맙습니다. 정말로 새롭고 유익한 내용이네요. [2005-04-13 12:02]

약사 : 대학 때 약제학 교수님이 유효기간이 지난 약도 대부분 efficacy 나 safety가 보장된다고 하신 말씀이 생각이 나네요. 생물학적 제제가 아닌 이상 사실 별 문제 없을거 같은 [2005-04-13 15:02]

대부분은 : 그렇지만, 시간이 지남에 따라 유연물질이 새롭게 생겨나는 경우도 있습니다. [2005-04-13 18:04]




안정성정책, 무엇이 문제인가

의약품 안정성 자료제출관련 문제는 일부 암로디핀제제에 국한되는 것이 아니라 자료제출의약품 전반에 확대될 조짐을 보이고 있어 제약계에 우려의 목소리가 높아지고 있다.

앞으로는 식약청이 생동품목을 포함해 자료제출의약품까지 모든 신제품에 대해 안정성 자료제출 요구의 강도를 높여갈 것으로 전망되고 있다.

심지어 이들제제에 대해 장기보존시험 제출기한만큼 사용기한을 줄 것이라는 소리도 들린다. 제2, 제3.... 단명제품의 출현이 예견되는 대목.

일년짜리 암로디핀제제 사건(?)이전까지는 식약청은 안유심 규정 제6조(제출자료의 요건) 제1항 제3호 나. 시험방법 등의 규정에 의거, 신약, 항생물질제제, 생물학적 제제, 자료제출의약품 중 경시변화성분 등에만 장기보존시험 자료를 제출토록 했다.

그 이외의 자료제출의약품은 가속시험자료만 내면 됐고, 단순허가품목과 생동성품목 등은 안정성시험자료의 제출을 면제받아왔다.

안정성(Stability)시험은 허가시 정해진 조건 등 일정한 조건에서 허가받은 기간동안 보관시 주성분 함량에 변화가 없고 불순물이나, 유연물질의 함량 등에 변동이 있는지 여부를 검증하는 것.

안정성에 관한 시험으로는 장기보존 실험, 가속실험, 가혹실험 등이 있으며 이는 의약품의 사용기한과 관련있다.

그러나 의약품 안정성 관련 정책은 많은 문제점을 드러내 보이고 있다.

허가 관련 식약청에 제출해야 하는 여러 자료중 '절대적' 시간을 요하는 자료이므로 '안정성'관련 제도변화가 있을때는 다른 어떤 경우보다 사전 예고를 필요로 한다해도 과언이 아니다.

그러나 이미 법규개정없이 내규로써, 예측하지 못한 자료를 허가에 임박해 요구하는 사태가 벌어지고 있다.

이와별개로 오리지날제품의 특허만료를 연장해주는 효력(?)도 있다.

각각의 성분이 국내 최초 발매될시 별다른 문제가 없던 성분들도 특허만료를 앞두고 오리지널사에서 의약품 규격을 변경함으로써 또 다른 실질적인 진입장벽을 구축하는 제도로 남용될 소지가 크며 이미 그런 사례가 나오고 있다.

또 DMF자료제출에서도 보완사항의 대부분이 장기보존시험자료의 요구와 이에 대한 raw data의 제출이었던 점을 납득하기란 쉽지 않다.

애초에 DMF해설집에서는 신약이외에는 가속시험자료의 제출도 가능하도록 해설하고 있었고, raw data의 제출은 아주 제한적인 경우에만 하는 정도였다.

한가지 더 짚고 넘어가야 할 것은 안정성시험에서 정하고 있는 유연물질에 관한 자료제출건이다.

의약품등기준및시험방법심사의뢰서심사규정에 의하면, 신약의 경우에 있어서 유연물질에 대하여 관리수준을 안전성 입증수준, 구조확인 수준, 한도치 관리수준으로 구분하도록 규정하고 있으며, 유연물질 설정근거자료로서 가혹시험에 의한 강제분해생성물에 대한 자료 제출을 요구하고 있다.

하지만 최근 식약청은 제네릭 제품(암로디핀말레이트부터 적용)의 경우에도 가혹시험자료의 제출을 통해 유연물질 기준의 설정에 대한 타당성을 입증토록 요구하기 시작했다.

유연물질의 경우에 있어서, 총량적인 한도치 관리와 미지의 불순물의 경우 0.1% 이하수준으로 관리된다면 별도의 추가자료(가혹시험자료) 제출없이 제네릭 원료와 제품의 유연물질 기준을 인정하는 것이 바람직하다는 것이 전문가들의 의견이다.

이와같이 관련 규정의 개정을 통한 법적인 근거규정 마련없이, 과학적 판단에 의한 내규라는 잣대만으로 무차별적으로 안정성관련 자료제출 강도가 높아지는 것은 경계해야 할것으로 보인다.

한 제약계 관계자는 '식약청의 최근 행보는 과연 무엇이 과학적인 기준인지 그 한계를 점점 더 애매모호하게 만들고 있다'는 불만을 토로했다.


‘사용기한’ 현실적 대안 모색해야

제약업계는 식약청이 법개정 이전 내부규정 형태로 제도에 갑작스런 변화를 가져와 연구개발 의욕을 꺽어 버리기 보다 제도개선과 업계의 긍정적인 제도수용이라는 두 가지 요구를 충족시킬 대안을 주문하고 있다.

식약청은 '안정성 자료제출 강화'내용을 포함한 안전성유효성심사규정안을 마무리 손질하고 있으며 조만간 입안예고할 방침이다.

이와관련 제약계는 식약청이 이 유효기간 관련 안유규정을 개정하더라도 적어도 시행시기에 있어 1년간 유예기간이 주어져야 하며 장기보존시험의 방법론을 제시해줄 안정성시험관리규정의 개정도 동시에 이뤄져야 한다는 의견이다.

과도기로써 1년 유예기간에는 종전대로 6개월 가속데이터 인정부분을 유지한채 추후 실험데이터 제출을 의무화해 자료를 제출치 못한 기업에는 행정조치를 취하도록 해 우량제품들이 불이익을 당하는 일이 없도록 한다.

이와함께 안유규정 개정이전, 현재 확대 강화된 안정성자료제출 요건에 대한 불만도 고조되고 있으므로 이에 대한 개선책도 마련돼야 할 것으로 보인다 .

한 네티즌은 오리지날 제품처럼 유효기간(3년) 줘서 포장에 표시케 하고, 허가조건으로 매 6개월마다 추가 장기보존시험자료를 3년까지 제출할 것을 달아준다. 그러나 만일 추가자료를 제출치 않으면 제출한 기간까지만 유효기간을 변경지시하면된다'는 의견을 제시했다.

그는 또'(Y사, C사 암로디핀제품도) 처음부터 이렇게 했어야 했는데 못한것으므로 지금이라도 변경허가해줄 것'을 해결책으로 제시했다.

식약청이 안유규정을 개정하면서 시행시기를 지금 당장이라고 한다면 회사마다 적지않게 개발계획의 차질이 불가피한 상황.

어느 제네릭이 늦게 나오거나, 빠르게 나오는 것은 정부의 입장에서는 그다지 중요한 일이 아닐 수 있을 것이다.

그러나 그러한 과정에서 연구개발노력이 투입된 제품이 발매로 이어지지 못하고 사장된다면, 이는 업계로 하여금 연구개발보다는 외국회사의 국내 판매처로 전락하는 것이 보다 안정적인 방법이라는 그릇된 인식을 불러 일으킬 수 있다.

안정성 자료는 최소 6개월 단위의 절대적 시간이 추가소요되는데 이는 보험약가로 보아서는 최대 60%이상의 가격인하를 감수 해야하는 기간이므로 예측되지 않는 추가 안정성 자료제출요구는 해당 제품의 포기로 이어질 개연성도 있다.

이와관련 G사 관계자는 “식약청의 즉각실행의지는 하위업체로는 거짓데이터를 내도록 몰아가는 것이 되고 상위업체는 불필요한 노력에 경주할 것을 요구하는 꼴이 된다”며 '일본이 DMF실행수순을 5년간이나 밟았던 이유를 곱씹어 볼 필요가 있다“고 지적했다.

해외 규정에 밝은 한 허가업무 담당자는 “미국 등 해외에서도 장기보존 시험 12개월에 가속시험 6개월자료가 있으면 2년이상 유효기간을 인정해주고 있다”며 식약청의 확대된 자료제출요구에 불만을 토로했다.

한편, 제도변화시기의 과도기적 상황을 해결하기 위한 방편으로 “성분에 어떤 변화가 예상될 때 장기보존시험을 요구할 것인가 하는 기준에 대해서도 논의가 있어야 한다”.는 의견도 제시됐다.

즉, 오리지널제품이 규격을 강화한다고, 그 변경을 그대로 수용하는 것에 대한 문제점을 지적한 것이다.

선진국에서는 이러한 오리지널사의 과도한 자기 방어전략과 필요한 규격강화를 구분하기 위해 규격변경에는 엄중한 자료제출요구가 뒤따른다고 한다.

경우에 따라서는 미국규격은 변경되나, 유럽에서는 기존의 규격이 그대로 통용되는 상황이 벌어지기도 한다고.

또다른 P사 관계자는 “식약청이 의약품안정성을 챙겨보겠다는 의지를 모르는바 아니다. 그러나 식약청의 정책방향을 예측가능하게 만들어야 따라가는 업계도, 리드하는 식약청도 부담이 줄어들 것“이라고 전했다.




데일리팜 전미현기자 (mhj@dreamdrug.com)

기자 블로그 : blog.dreamdrug.com/jeon1457

기사 입력 시간 : 2005-04-15 07:15:0