신약개발의 패턴변화 - 이윤 극대화 위해 기존약에 약간씩 변형만 해 특허기간 늘리고 약가 고가로 책정해 초국적제약사들 엄청난 이윤 추구.(원본은 첨부함)
작성자 ; Michie Hunt(Ph. D., 의약품지적재산권전문가)
NIHCM(The National Institute for Health Care Management)재단
1) 요약
A. 서론
최근 처방약이나 백신제제들은 대격변을 일으키고 있다. 이런 약들은 30여년간 치명적인 질병들의 치료를 가능케 해 인류의 기대수명을 늘려왔으며, 만성질환의 치료를 도와 환자들이 보다 온전하고 생산적인 삶을 살게 도와주고 있다.
이런 효과를 낸 많은 약들이 1975년 이전에 만들어졌다. 하지만 최근세대에서도 아주 중요한 몇몇 의학적 발전을 가져온 약들이 만들어졌다. 최근에 225명의 내과전문의를 대상으로 환자들에게 나타나는 심각한 부작용을 줄인 30대 의학적 care나 health care에서의 혁신적 발전에 대해 설문 조사를 했다. 상위 10대 혁신에서 4개, 그리고 20대 혁신에서 11개가 약물치료법에서의 혁신이었다. 심근계질환에 쓰는 ACE inhibitor와 콜레스테롤을 낮춰주는 statin계 약물 등 2가지 약물이 혁신 탑5에 들어갔다.
건강을 향상시키는 이런 약들의 엄청난 공헌에도 불구하고 의약품 혁신의 질은 생명을 위협하는 질환을 치료하는 최초의 혁신적인 약으로부터 기존약을 약간 변형한 것에 그친 약까지 아주 천차만별이다. 이런 차이들 때문에 신약의 혁신 정도의 분류에 따라 신약의 가격과 편익에 대한 올바른 이해가 매우 중요하게 되었다. 이는 최근 처방약재비의 빠른 증가가 신약에 의해 주도됨을 볼 때 매우 중요하다고 볼 수 있다.
이 보고서는 백신이나 바이오제품을 제외하고 1989년에서 2000년까지 미국시장에 새로 나온 모든 브랜드제품의 혁신정도를 검토하였다. 그리고 각각의 혁신정도에 따라(아주 혁신적인 약에서 별의미가 없는 기존약을 약간 변형한 약까지) 신약들이 1995~2000년까지의 약제비 증가에 어떤 영향을 미쳤는지 알아 보았다.
마지막으로 어떤 구조적 문제가 제약사들의 innovation의 향방을 좌지우지하는지 알아보았다. 특히 제약사들이 어떻게 특허기간이 거의 끝나가는 브랜드약을 약간 변형하여 그들의 경쟁제품의 도전을 딜레이시키는지를 알아보았다. 브랜드약제약사들은 Hatch-Waxman법이라고 알려진 1984년의 약가경쟁 촉진과 특허기간복원법(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)에 의해 제공된 특혜에 아주 '현명하게' 잘 적응하고 있음을 보여주고 있다.
B. 방법론
이 보고서는 신약 혁신의 레벨을 평가하기 위해 1998~2000년까지 FDA에 의해 승인된 신약 통계를 이용했고, FDA에서 신약을 혁신정도에 따라 분류하는 시스템을 사용하였다.
FDA는 모든 신약을 화학적 구조와 therapeutic potential이라는 두가지 차원에서 검토하여 분류한다. 혁신을 정하는 하나의 기준은 유효성분을 이루는 성분이 새로운 것인가 아닌가 여부이다. 전에 미국시장에서 승인된 적이 없는 성분으로 만든 약을 NME(분자구조신약, New Molecular Entity)라 한다. FDA는 기존에 제품이 존재하던 약의 유효성분을 바탕으로 만든 약도 신약으로 인정해 주고 있는데 대부분의 경우에 제약회사들은 기존의 브랜드약에서 용량을 조정하거나 투여경로를 바꾸는 식으로 기존약의 특성을 바꿔 신약신청을 한다. 이런 약을 FDA는 따로 분류하는데 이보고서에서는 이를 모두 IMD(개량약, Incrementally Modified Drug)라 부르기로 한다. 마지막으로 특정성분 제품이 이미 시장에 있는 약을 새로운 제조회사가 만들어 신청한 약을 Other Drug이라고 부르기로 한다.
임상적인 향상이나 발전이 또다른 혁신의 척도이다. FDA는 이런 향상정도를 기초자료로 신약심사를 Standard review로 할지 Priority review로 바꿔서 할지를 정하는데 사용한다. FDA는 기존 의약품보다 훨씬 혁신적인 임상적 향상이 있는지 여부를 알아보는 여러 기준을 가지고 있는데 IMD를 포함 신약들에게 아래 4개 중의 하나의 향상이 있나 알아보기위해 Priority review를 부여한다. : 1) 향상된 효과 입증 2) 약물 부작용 상호작용 줄임 3) 순응도 향상 4) 새로운 환자군에 적용. 생물학적제제와 달리 FDA의 CDER(Center for Drug Evaluation and Research)에 의해 검토되는 처방신약은 비록 생명을 위협하는 중대질환에 쓰는 약이아니더라도 "Priority review" 자격을 준다.
이러한 분류시스템을 혼용하여 이 보고서는 모든 신약 승인을 5개의 큰 분류로 나눴다. 혁신의 정도에 따라 Priority NME에서 Standard NME, Priority IMD, Standard IMD, Other Drug로 나누었다. 12년간 승인 신청한 신약들은 모두 이 중 하나로 분류되었다. 혁신의 변화패턴을 평가하기 위해 이 보고서는 전반기(1989~1994년)와 후반기(1995~2000년)에 승인된 각 분류별 의약품수를 비교해 보았다. 부록1의 파트 1에서 좀 더 자세한 설명이 있다.
각각의 신약 카테고리별로 약제비 증가에 얼마나 영향을 미쳤는지 알아보기 위한 자료로는 펜실베니아에 있는 의약품시장조사회사인 Scott-Levin사의 자료를 사용했다. 이 회사의 SPA(Source Prescription Audit) 자료에는 미국내 모든 소매약국에서 사용한 외래환자 처방전의 약품자료를 바탕으로 작성됐다.
C. 주요 결과들
1989~2000년 까지 12년 동안 FDA에 의해 승인된 신약 1,035개 중 35%만이 신물질을 바탕으로 한 신약인 NME급이었다. 나머지 65%인 674품목은 이미 시장에 나와있던 제품의 유효성분을 이용한 것이다. 이들 중 558품목은 기존제품의 용량이나 투여경로를 변경하거나 기존 활성성분을 배합하여 만든 신약이다. 전체 승인된 신약의 54%를 차지하는 이런 개량신약들은 Hatch-Waxman법에 따라 3년간 시장에서 배타적 독점권을 갖게된다. 나머지 11% 도 기존에 미국시장 내에 있던 약과 똑같은 약인 Other 신약이 차지했다.
1989~2000년 까지 FDA는 신약 중 단지 24%에만 중요한 임상적 발전을 제공한 Priority review를 부여했다. 나머지 76%는 위에서 언급한 것처럼 4가지 사항에 해당하는 지를 검토하는 임상적으로 그리 중요하지 않은 신약에 해당하는 Standard review에 배정되었다. IMD의 대부분인 85%는 Standard급인데 여기에는옥시콘틴과, 오구멘틴, 웰부트린, 클라리틴 버젼들, 지스로맥스 등이 해당된다. NME의 58%에도 Standard급을 주었는데 이에는 지르텍, Prevacid, Aciphex, Detrol 등이 해당한다. 비록 이런 약들은 중요한 임상적 향상은 없지만 하나의 질병에 오직 하나의 의약품을 써야만 했던 의사가 각각의 환자에게 다른 처방을 할수 있는 선택의 폭을 넓히거나, 변형약이 환자의 편의성을 증가시키기는 했다.
새로운 활성성분으로 만들고 임상적으로 중요한 발전을 이룬 매우 혁신적인 신약은 매우 적었다. 12년간 전체 신약 1,035개 중 15%에 불과한 단 153개 뿐이었다. 이런 Priority NME에는 리피토, 비아그라, 포사맥스, 아반디아, 액토스, 플라빅스 등이 들어있다. 이와 반대로 보통의 혁신을 이룬 제품들이 일반적이었는데 1989~2000년간 472품목인 46%가 Standard IMD였다.
비록 1990년대말 많은 신약들이 시장에 쏟아져 나왔지만 그 대부분은 그저그런 혁신만 이룬 제품들이었다. NME와 IMD 합쳐 전반기(1989~1994년)보다 후반기(1995~2000년)에 219품목이 늘었다.(전반기에 350품목 후반기에는 569품목으로) Standard IMD 신약이 증가한 219개 중 62%인 136개를 차지한 반면 Priority NME는 증가율의 고작 3%만 차지했을 뿐이다. 이런 결과 1995~2000년에 새로 승인된 신약 중 Standard IMD 비중이 50%를 넘었고 Priority NME는 13% 정도에 그쳤다.
1995~2000년의 약제비 증가를 주도한 유일한 원인이 Standard급 신약이었다. 이 기간동안 총처방약제비는 647억$에서 두배가 넘는 1320억$로 증가했다. 증가액 중에서 440억$이 1995년 이후에 승인된 신약에 의해 발생한 것이다.
기존의 약을 변형한 별 혁신이 이루어지지않은 Standard급 신약에 의한 약제비 증가액이 293억$로 신약증가분의 67% 총증가율의 44%를 차지했다. Standard IMD가 전체 신약으로 인한 약제비 증가분의 36%인 159억$을 차지했고, Standard NME가 129억$이었다. 신약승인 숫자는 적음에도 불구하고 Priority NME가 31%인 136억$이고, Priority IMD는 2% 정도를 차지했다.
새로운 유효성분을 이용한 약은 oid약보다 훨씬 비싼 경향이 있다. 2000년에 Priority NME의 평균 처방당 약가는 제네릭과 브랜드의 old약 평균처방당 약가인 37.20$보다 2.5배 이상 비싼 91.20$였다. Standard NME는 이보다 10%정도 싼 81.92$였다. 이 패턴에서 한 치료영역에 NME급 신약이 여럿 있어도 가격경쟁은 제한적이라는 것을 추론해 볼 수 있다.
기존약을 약간 변형한 약들도 높은 가격을 요구하고 있다. 2000년에 Standard IMD의 평균 처방가격이 1995년 이전보다 75%나 비싸진 65.97$였다. 좀 더 혁신된 Priority IMD의 평균약가는 142$였다. 매우 비싼 항 HIV 바이러스제를 빼더라도 Priority IMD의 평균약가는 84.14$로 Priority NME 약가에 거의 근접하는 금액이다.
2) 정의 ; 혁신적 신약의 분류
제약에서의 혁신은 매우 다양하고 결국은 시리즈물로 흘러가기 쉽다. 한쪽에서는 그 때까지 존재하지 않던 전혀 다른 물질을 개발하기도 하고 한편에서는 기존 시장에 있던 약을 조금 바꿔주는 것을 혁신이라고 주장하는 경우도 있다. 이런 양편 사이에서 제조사들은 여러 방법으로 의약품의 안전성, 효과, 편의성을 높이고 있다.
이런 다양한 혁신방법이 있지만 FDA 분류시스템은 모든 신약에 명확하게 구분된 혁신정도에 따른 분류를 하고 있다. 이것이 가능한 이유는 FDA의 Center for Drug Evaluation and Research에서 모든 신약에 대해 화학적 구조와 therapeutic potential이라는 두가지 차원에서 검토하여 허가하기 때문이다.
* 화학적 구조는 제품의 유효성분을 이루는 화합물을 일컬는 것으로 이것이 새로운 것이거나, 이미 승인된 다른 약의 유효성분과 같거나, 이미 승인된 약의 유효성분에서 변경되어 나온 것 등으로 구분한다.
* therapeutic potential는 허가 당시 사용할 수 있는 자료를 기준으로 같은 질환에 대해 진단 치료 예방에 있어 기존 약보다 더 향상된 약의 능력(capacity)을 일컬는다.
표1. FDA가 승인한 신약의 분류기준
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NME(분자구조신약, New Molecular Entity) - 미국시장에서 처음으로 FDA
에 의해 승인된 유효성분약
IMD(개량약, Incrementally Modified Drug) - 미국시장에서 이미 FDA에
의해 승인된 유효성분이나 관련 화학유도체를 제조사가 개량한 약
Other Drug(Other) - 이미 제품화되어 사용되는 의약품의 기존 유효성분을
이용한 약
Priority Drug(우수약) - 효능, 안전성, 순응도 등이 기존 약물이나 치료법보다
뛰어나거나 새로운 환자군에 사용할 수 있어 FDA의 신속 리뷰"Priority
review" 기준을 충족시키는 약
Standard Drug(기준약) - 기존약(Old drug)보다 유의미한 향상을 보여주
지 못해 "Priority review" 기준을 충족시키지 못하는 약.(Standard
review)
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A. 화학구조 타입
a. New Molecular Entities(NMEs)
미국시장에서 처음으로 FDA에 의해 승인된 유효성분을 포함한 약으로 질환의 진단, 치료, 예방에 쓰일 수 있는 것이어야 한다. NME는 그 유효성분에 대해 알려진 것이 전혀 없기때문에 제약사는 그 약의 안전성, 효과를 입증하기 위해 오랜 기간 인체와 동물실험을 한 후 FDA에 신약승인을 하고 FDA의 심사를 받아야 한다.
b. Incrementally Modified Drugs(IMDs)
시장에 이미 같은 유효성분의 제품이 있지만 제조사가 기존약을 변화시켜 개량시킨 약이다. 브랜드제약사들은 오리지날약을 좀 더 안전하고 효과 좋고 편리하게 하기 위해 변형시킴으로서 기존제품의 시리즈물을 연구한다. 기존약을 변형한 후, 안전성과 효과를 입증할 연구를 하고 FDA에 신약승인을 신청한다. FDA는 아래 세 영역의 하나로 이를 허가해 준다.
ㄱ. New formulation(새로운 제형)
제약회사들은 기존의 브랜드약에서 용량을 조정하거나 투여경로를 바꿔 변화를 시도한다. 제약사들은 용량을 증강하거나 기존약보다 먹는 횟수를 줄일 수 있도록 서방정으로 허가 받는 식이다. 또 경구제제만 있던 제품을 패치제나 임플란트형, inhaler제제를 만드는 식인데 FDA는 이를 기존제품과 다른 "New formulation"이라 칭한다.
ㄴ. 새로운 유효성분 복합제
제조사들은 기존제품의 유효성분에 다른 기존제품의 유효성분을 하나나 둘 이상 결합해서 또다른 제품을 만들어 낸다. 이를 "new combination"약이라 부른다. 예로 2000년 8월 FDA가 승인해준 브리스톨마이어 스퀴브사의 Glucovance는 기존의 당뇨약인 Glucophage 성분인 염산메트폴민에 또다른 당뇨약에 쓰이는 유효성분인 glyburide라는 성분을 조합한 약이다.
ㄷ. 신규 에스텔, 염
제약회사들은 기존의 유효성분에서 새로운 유도체를 만들어 신약을 개발하고 있다. FDA는 이런 약을 "신규 에스텔, 염"이라 부른다. 최근에 과학자들은 약의 효과는 상승시키고 부작용이나 상호작용을 줄이기 위해 화합물 혼합체에서 특정 화합물을 분리해 내는 기술을 발전시키고 있다. 이렇게 해서 기존약보다 더 안전하고 효과를 상승시킨 좀 더 정제된 화합물을 얻고 있다. 하지만 얻을 수 있는 것은 한계가 있다. 예로 FDA가 승인한 넥시움은 Prilosec의 유효성분의 정제된 염을 이용한 항궤양약인데 8주간의 식도염치료에서 Prilosec(오메프라졸)보다 치료율은 3~8% 좋아졌지만 heartburn 부작용은 줄어들지 않았다.
c. Other Drugs
FDA가 기존 시장에 나와 있는 똑같은 약에 대해 신약승인을 하는 경우는 두가지 경우이다. 하나는 다른 제약회사가 이미 생산하고 있는 약을 새로운 회사가 만드는 것을 승인하는 것이고, 다른 하나는 1962년 Kefauver-harris 수정안이 의회에 의해 발효되기 이전에 시장에 나와 있던 일부 약에 대해 신약신청을 FDA가 허가하는 경우이다. 이 수정안은 시장진입 조건으로 새로운 약의 효능을 입증하도록 정하고 있는데 이 법은 1938년 이후에 승인받은 약에 대해서도 소급적용되었다. 1938년 이전에 시장에 나온 약은 그 약에 대한 반박자료가 나오지 않는 한 안전성과 유효성이 있는 것으로 간주하고 있다. 그 이후로 제약회사들이 이런 '할아버지'약에 대한 신약승인 신청을 하고 있다. 비록 FDA가 이를 신약으로 분류하지만 이런 약들은 개량이라는 면에서조차도 전혀 향상된 것이 아니다. 이들 제품은 이미 특정제품이 시장에서 사용(어떤 것은 수 십년씩 된 것도 있다)되고 있는 유효성분을 함유한 것들이다. 이 보고서는 FDA가 이들도 다른 신약들과 같이 포함시키는 룰을 따르지만 이들을 여기서는 'Other Drug'로 따로 구별했다.
B. 치료 가능성(therapeutic potential) : Priority 대 Sandard급의 약
제약회사들이 신약신청을 하면 FDA는 기존제품(약이 아닌 제품이나 치료법 포함)보다 질환의 치료, 진단, 예방의 측면에서 신약이 향상된 점이 있나 여부를 검증한다. 만일 신청한 신약이 어느정도 임상적 향상을 보이면 신약신청을 변경 해 "Priority review"를 거치게 한다. 그 약이 만일 향상된 점이 별로 없다고 밝혀지면 다시 "Sandard review"를 따르게 한다. Sandard급의 약은 기존 시장의 약보다 별 향상을 가져오지 못한 경우에 부여한다.
Priority급을 얻으려면 그 신약이나 indication은 아래 4개 중의 하나에 해당함을 증명해야 한다. : 1) 질병의 진단 치료 예방에서 향상된 효과 입증 2) 치료를 제한하는 약물의 부작용을 제거하거나 줄임 3) 환자의 순응도 향상 자료 4) 새로운 환자군에 효능과 안전성이 있다는 입증자료. 생물학적제제와는 달리 CDER(FDA 의약품평가연구센터)에 의해 검토되는 신약은 비록 생명을 위협하는 중대질환에 쓰는 약이 아니더라도 "Priority review" 자격을 준다.
FDA는 가끔 어떤 질환을 치료하는데 새로운 메카니즘으로 쓸 수 있는 최초의 약이라면 NME급의 약이라도 "Priority review" 자격을 부여한다. 예를 들면 2001년 5월 FDA는 암세포성장을 막고 만성골수성 백혈병(CML) 세포를 생성하는 비정상단백질의 작용을 억제해서 이 병을 치료하는 최초의 약으로 노바티스사의 글리벡에 이런 자격을 부여했다.
FDA는 특정 질환에 쓸 수 있는 최초의 약이 아닌 NME급의 약이라도 그 질병에 쓰는 다른 약보다 효능이나 안전성이 뛰어난 경우 "Priority review" 자격을 부여한다. 예로 1999년 FDA는 비록 Rezulin이란 같은 메카니즘의 약이 시장에 있었음에도 불구하고 Actos와 Avandia 등 두개의 경구당뇨약에 "Priority review" 자격을 부여했다. Rezulin은 이 분야에서는 최초의 약이었으나 간독성 부작용이 대두되면서 2000면 4월 시장에서 퇴출되었다. 임상시험 결과 Actos와 Avandia는 혈당도 내리고 이런 심각한 부작용을 나타내지 않는 것으로 나타나 FDA는 이들이 Rezulin보다 안전하다고 여겼다.
최근에는 시장에 나와있는 기존 유효성분을 배합하거나 새로운 복합제나 제형에 대해서도 "Priority review" 자격을 부여하고 있다. 이런 과정에서 FDA는 기존 약의 강화된 새로운 버젼도 임상적 향상을 가져온다는 것을 몇몇 케이스에서 인정하고 있다. 아래는 최근에 FDA가 이런 케이스에 "Priority review" 자격을 부여한 경우이다.
* 풀미코트 레스퓰(budesonide inhalation 액)
2000년 FDA에 의해 승인된 12개월 정도의 영아나 어린이에게 사용되는 아스트라제네거의 천식치료제다. 부데소나이드제제는 15년 동안 여러 제형으로 천식치료에 세계적으로 널리 사용되던 성분이다. 코르티코스테로이드 천식 인할러제제는 널리 쓰이기는 했으나 어린아이에게는 효과적으로 쓰기가 불편했다. 이와 반대로 풀미코트 레스퓰은 미세분자로 분사해주는 제트 네뷸라이져를 사용하여 아이들에게 마스크나 마우스피스를 이용하여 쉽게 흡입이 되게 해주었다. 그래서 이 제품은 어린아이들의 천식조절 효과를 높인 최초의 네불라이저제형이 되었다.
* Aggrenox(아스피린/서방형 dipyridamole 캡슐)
1999년에 FDA는 베링거인겔하임의 세로운 복합제인 Aggrenox를 승인해 주었는데 이 제제는 이전에 stroke이 있었거나 일시적 허혈성 발작(TIA) 환자에게서 stroke의 위험을 줄여주었다. Aggrenox는 오랜동안 시장에서 쓰인 아스피린에 dipyridamole의 NME급의 복합제다. Aggrenox는 stroke을 일으키는 혈전을 용해시켜주는 약인데 FDA는 이 약이 플라세보보다 stroke 위험을 37% 낮춰주고 아스피린을 단독으로 쓰는 것보다 22% 더 효과적이란 면에서 이를 허가해 주었다.
위에서 살펴보았듯이 Priority 급 약들은 생명을 위협하는 주요 질환을 치료하는데 중요한 향상을 보인 약들이다. 하지만 일부 Priority급 약들에는 중요한 치료상의 향상을 보여주지 않은 약들도 포함되었다고 일부 전문가들은 보고 있다. 그 예로 바이옥스나 세레브렉스를 FDA가 Priority급으로 한 것을 들 수 있다. 하지만 이들 약들은 이부부루펜이나 나프록센같은 NSAIDs보다 진통소염효과가 더 뛰어나지는 못하다. 단지 이들은 NSAIDs에 의한 위장관계 부작용을 줄여줄 뿐이다. 하지만 바이옥스는 나프록센에 의해서는 생기지 않는 심장근육계 위험의 부작용이 늘어나고 있어 바이옥스의 안전성에 문제가 있음이 나타나고 있다.
C. 혁신 정도에 대한 순위 체계
FDA가 화학적 구조와 therapeutic potential를 기초로 모든 신약을 분류하기 때문에 표2처럼 모든 신약을 매우 혁신적인 것부터 아주 약간만 혁신적인 신약까지 분류가 가능하다.
Priority NME는 매우 혁신적 신약으로 새로운 물질의 유효성분으로 된 약으로 기존에 나와 있는 약보다 임상적으로도 의미있는 발전이 있는 의약품이다. 위에서 언급한 것처럼 일부 IMD급 약도 Priority 인정을 해주는데 비록 이 약이 기존약에서 파생적인 것이긴 하지만 치료측면에서 발전이 있다고 보기때문이다. 그래서 Priority IMD를 '중간정도' 혁신적이라고 본다.
FDA는 많은 NME를 Sandard급으로 정하고 있는데 비록 신물질을 배경으로 한 신약이라 하더라도 이미 시장에 나와있는 다른 약과 작용메카니즘이 비슷하거나 치료효과가 비슷하기 때문이다. 그래도 Sandard NME는 같은 치료분야에서 기존 의약품과는 다른 안전성과 효과가 있어야만 한다. 이런 차이가 있어야 하나의 질병에 오직 하나의 의약품을 써야만 했던 의사가 각각의 환자에게 다른 처방을 할수 있는 기회를 줄 수 있기 때문이다. 이런 이유로 Sandard NME가 비록 기존의 다른 약과 비교해 임상적 향상은 없지만 치료효과를 강화해줄 수 있기 때문에 중간정도 혁신적이라 본다.
Standard IMD는 Standard NME나 Priority IMD보다 아래 급이다. 이런 종류의 신약은 전형적으로 기존 제품의 시리즈물로 나온 것이다. 예를 들면 용량을 새로히 하거나 기존 약에서 각각 유효성분을 분리해 새로운 합성품을 만드는 것이다. FDA는 이런 약이 출발한 원 특허약에 비해 별 의미있는 향상을 보여주지 않지만 환자의 선택폭이나 복약순응도를 높이는 등 편의성을 높여준다고 보아 '어느 정도' 혁신적이라고 보고 있다.
표2. FDA에서 사용하는 혁신 정도에 따른 NDA(신약승인)의 분류
신약신청 승인 타입 혁신 수준
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Priority NMEs 매우 혁신적
Standard NMEs 중간정도 혁신적
Priority IMDs 중간정도 혁신적
Standard IMDs 어느정도 혁신적
Other Drugs 아주 약간만 혁신적
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3) Innovation의 패턴변화
A. 1989~2000년 까지 승인된 신약
표3을 보면1989년부터 2000년까지 승인된 신약 1,035개 중 1/3만이 신물질을 바탕으로 한 신약이었다. 나머지 65%는 이미 시장에 나와있던 제품을 이용한 것이다. 기존의약품의 유효성분을 응용한 새로운 버젼약인 그저그런 신약 IMD가 전체 신약 중에 과반이 넘는 54%를 차지했다. 나머지 11%도 기존약의 유효성분을 이용한 Other 신약이었다.
표3. 1989~2000년 까지 승인된 신약의 2/3는 기존유효성분을 이용한 그저그런 신약
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기존유효성분 IMDs 54%
기존유효성분 Other 11%
신 유효성분 NMEs 35%
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표4를 보면 별 중요한 임상적 효능이 향상되지않은 IMD 신약에서 Standard급 약이 85%를 차지했고 반면에 NME에서는 58%를 차지했다. Other 신약에서는 거의 다인 96%였다.
결과적으로 1989~2000년가지의 신약 중 76%가 Standard급이다. FDA는 신약 중 단지 24%의 Priority급 신약에만 중요한 임상적 발전이 있다고 보증해 준 것이다.
표4. 화학구조 타입과 치료가능성 측면에서의 1989~2000년 까지 승인된 신
약 비교
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Priority Drug Standard Drug
NMEs 361개 42% 58%
(신유효성분물질)
IMDs 558개 15% 85%
(기존유효성분물질)
Other 4% 96%
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표5. 치료가능성 측면에서의 1989~2000년 까지 승인된 신약 비교
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Priority 24%
Standard 76%
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앞에서 언급한 "혁신"이 시리즈물로 둔갑했을 뿐이다. 가장 혁신적인 Priority NME는 상대적으로 너무 초라하다. 1989~2000년 까지 12년간 새로운 분자구조를 이용한 임상적으로 중요한 발전을 이룬 진짜 신약은 전체 신약 중 153개 15%에 불과하다. 어느정도 혁신적인 Priority IMD나 Standard NME가 24% 정도다. 하지만 나머지 57%는 그저그런 무늬만 신약이 차지했다. 이것들은 46%가 동일유효성분을 약간 변형한 것이고 11%는 기존제품과 동일한 것이다.
B. 이 기간 전후반의 변화 비교
신약승인신청의 패턴 변화를 검토하기 위하여 이 보고서는 1989~2000년 시기를 1989~1994년과 1995~2000년으로 나눴다. 전반기에 430품목 후반기에 605품목이 미국 시장에 나왔다. 전반기에 NME와 IMD는 350품목 후반기에는 569품목으로 219품목이 늘어났고 Other 신약은 80품목에서 36품목으로 많이 줄어들었다.
표6. 1989~2000년 까지 승인된 신약 중 단 15%만이 매우 혁신적인Priority NMEs
매우 혁신적 <------------------------------------------> 아주 약간만 혁신적
15% 20% 8% 46% 11%
Priority Standard Priority Standard Other
NMEs NMEs IMDs IMDs Drugs
+----신유효물질----+------------------기존유효물질------------------------+
* 가장 혁신적인 Priority NME가 전체 신약에서 차지하는 비중이 매우 낮다.
전반기에 비해 후반기에 Priority NME 승인 증가는 매우 적었다. 219개의 신약승인 증가분 중 Priority NME는 단지 7개로 3%의 증가에 그쳤다.
* 허가받은 신약의 대부분을 차지하는 신약은 별로 가치가 없는 신약들로 특히 기존약(old drug)을 약간 변형한 것들이 대부분이다.
Standard IMD 신약이 전반기168개에서 후반기 304개로 엄청나게 늘어났다. 62%의 증가율을 보였지만 기존의 의약품보다 중요한 임상적 발전을 가져다 주지는 못했다고 FDA는 보고있다. 두번째로 높은 성장을 보인 Standard NME는 76개에서 132개로 26% 증가율을 보인 56개가 늘었다. 결국 좀 빠지는 신약인 Standard급 성장비중이 88%나 차지하고 있다.
* Standard급 신약의 비중이 점점 늘고 있다.
기존약을 약간 변형한 Standard IMD 신약의 비중이 전반기 39%에서 후반기 50%로 증가했다. Standard NME의 비중도 18%에서 22%로 늘었다. 그래서 Other 신약의 비중이 18%에서 6%로 줄어 들었음에도 불구하고 Standard급 비중이 후반기 승인된 신약의 78%나 차지하게 되었다.
* 전반기에도 그리 많지 않았던 Priority NME가 신약기술 부분에서도 점점
더 축소된 부분으로 전락하고 있다.
전반기에 Priority NME는 17%를 차지하였으나 후반기에는 13%로 떨어졌다. Other 신약을 빼면 그변화는 더욱 드라마틱해지는데 전반기 21%에서 후반기 14%로 떨어진다.
* IMD 신약의 비중이 Priority 신약의 증가에 NME보다 더 크다.
전반기에 33품목이었던 Priority IMD는 후반기에 FDA에 의해 53품목이나 승인받았다. 이런 빠른 증가를 볼 때 IMD가 중요한 발전을 가져온 신약 창출 의 주요수단이 되고 있음을 보여준다. FDA가 후반기에 Priority IMD와 NME를 전반기보다 27개 더 승인해 주었는데 그 중 IMD는 20개인 반면 NME는 단지 7개뿐이다.
표7. 각 분류별 상하반기 허가된 신약 증가율
-------------------------------------------------------------------------------
1989~1994 1995~2000 증가수 증가율
-------------------------------------------------------------------------------
Standard IMDs 168개 304개 +136개 62%
Standard NMEs 76개 132개 +56개 26%
Priority IMDs 33개 53개 +30개 9%
Priority NMEs 73개 80개 +7개 3%
-------------------------------------------------------------------------------
계 +219개 100%
-------------------------------------------------------------------------------
이런 패턴들은 점점 더 임상적 발전이 기존약을 변형 기술이나 약물전달체계 기술로 부터 나옴을 보여주고 있다. 게다가 최근출시되는 제품을 조사해보면 이런제품들이 다른 질병에도 효과가 있고 안전하다는 사실도 보여준다. FDA는 최근 몇년간 승인된 약의 이런 새로운 indication들을 많이 인정하고 있다. 이것에 대해서는 부록2에서 논의하자.
C. 혁신적 신약과 처방약의 사용증가율
a. 1995~2000년 까지 증가된 처방약제비는 어떤 종류의 신약에 의한 것인
가?
1995년 총처방약제비는 647억$이었으나 2000년에는 두배가 넘는 1320억$이었다. 증가한 673억$ 중에서 Standard급을 포함한 1995년 이후 승인되기 시작한 신약에 의한 증가액이 거의 2/3를 차지하고 있다. Standard IMD가 이런 증가에 큰 비중을 차지하지만 Priority나 Standard NME의 비중도 엇비슷하다. Priority급 신약이 가장 높은 프리미엄을 누리며 모든 등급의 신약이 기존약가보다 매우 높아졌다.
* 1995~2000년 까지 신약에 의해 증가된 처방약제비는 전체 증가된 처방약제비의 65%인 440억$이나 되었다. 나머지 35%인 233억$은 1995년 이전에 FDA로 부터 승인된 기존(old)약에 의한 증가분이다.
*신약에 의해 증가된 처방약제비 440억$ 중 Standard급 신약이 67%인 293억$이나 차지했다. Priority급은 33%인 147억$이었다.
* 신약 약제비 증가 중 가장 많은 부분은 Standard IMD에 의한 것인데 전체 신약으로 인한 약제비 증가분의 36%인 159억$이나 된다. 두번째로 큰 비중은 Priority NME로 31%인 136억$이고, 다음은 Standard NME로 29%인 129억$로 비슷비슷한 반면에, Priority IMD는 대조적으로 2.3%인 10억$밖에 안된다. 대부분 Standard급인 Other 신약은 1.4%인 6억$이었다.
표8. 신약처방에 의한 처방약제비증가 중 2/3는 Standard급 신약이 차지
Standard Drugs 67%
-------------------------------------------------------------
IMDs 36%
NMEs 29%
Other <2%
Priority Drugs 33%
--------------------------------------------------------------
NMEs 31%
IMDs 2%
b. 치료제 영역별 처방약제비 증가에 대한 신약종류별 비중의 차이
1995~2000년에 5대 질환에서 증가한 처방약제비는 234억$로 전체증가액의 35%를 차지했다. 미치는 영향력은 치료제 영역별로 차이가 나지만 상위 5대 질환 처방약제비 증가의 가장 큰 비중은 Priority NME 신약이었다.
1995~2000년에 항우울제 콜레스테롤저하제 관절염약 항궤양약 경구당뇨약 등 5대 질환에 쓰인 처방약제비는 151억$에서 385억$로 증가했다. 상위 5대 질환 처방약제비 증가의 37%에 해당하는 87억$이 Priority NME 신약에 의한 것이다. 다음으로 높은 비율을 차지한 것은 기존약으로 34%인 79억$이었다. 다음으로 Standard NME가 20%인 47억$이고, Standard IMD가 9%인 20억$이었다. Priority IMD와 Other는 거의 무시할 정도다.
상위 5대 질환 처방약제비 증가에서 어울리지않게 Priority NME 신약의 비중이 높은 것은 놀라운 일은 아니다. 1990년대 말에 FDA는 여러개의 priority NME 신약을 승인해 주었는데 이 약들은 소비자와 의료인에게 엄청난 사용 촉진을 어필했으며 급속도로 블록버스터로 커갔다. 예를 들어 세레브렉스와 바이옥스는 1998년 12월과 1999년 5월에 Priority NME 신약으로 승인되었는데 2000년에 총판매가 35억$에 다달았다. 콜레스테롤저하제인 리피토는 1996년 12월에 Priority NME 신약으로 승인되었는데 2000년에 연간판매액이 37억$이었다. 경구당뇨약 부분에서는 1999년 5월과 7월에 Priority NME 신약으로 승인된 아반디아와 액토스는 2000년에 총판매가 12억$에 달했다.
상위 5대 질환 처방약제비 증가에 5 타입의 신약들이 미친 영향은 매우 다르다. 하지만 Priority NME 신약이 관절염약에서의 약제비 증가에 미친 영향은 절대적이다. 콜레스테롤저하제 부분에서는 65%를 차지하고 경구당뇨약 부분에서는 약제비 증가액의 44%를 Priority NME 신약이 차지했다. 그와 반대로 Priority NME 신약 비중은 항우울제와 항궤양약 부분에서는 전무다. 이러한 차이는 치료영역별 의약품 시장의 시장지배성숙도를 반영해주는 것이다. 예를 들면 1995년 이전에 승인을 받은 혁신적인 약인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 중 하나인 프로작은 항우울제 시장을 꽉 잡고 있어 이 약의 1위자리는 요지부동이다.
c. 치료질환영역별로 사용 증가액이 어느 영역에 집중되었나?
소그룹의 치료질환 영역별 증가액을 보면 IMD의 비중이 큰 영역별로 보면 NME의 비중이 큰 것으로 나타났다.
* 1995~2000년 까지 IMD 중 10억$ 이상 사용량이 증가한 치료영역이 5개
이고 5억$이상인 것이 12개 영역이다.
광범위항생제 23.6억$
항우울제 18.1억$
호흡기계흡입제 13.7억$
마약성진통제 12.1억$
결합형 항생제 11.5억$
고혈압약 8.3억$
경구감기약 8억$
비마약성진통제 6.5억$
항진균제 6.1억$
호르몬제 6억$
항HIV제 5.3억$
* 1995~2000년 까지 NME 중 10억$ 이상 사용량이 증가한 치료영역이 8개이고 5억$이상인 것이 15개 영역이다. 상위 5대질환 영역 중 4개가 NME에 의한 것이다.
콜레스테롤저하제 39.2억$
관절염약 36.8억$
항궤양약 32.5억$
경구당뇨약 15.7억$
항정신병약 16.5억$
경구항히스타민제 13.4억$
골다공증치료제 11.2억$
항우울제 10억$
항HIV제 9.7억$
성기능장애치료제 8.1억$
d. 사용량 증가의 특정부분 집중화
IMD의 증가 비중은 치료영역별로 보면 전체 증가액의 반정도가 상위 5개 영역에서 차지하듯 몇몇 부분에 집중해있다. 이는 영역만 차이날 뿐 NME의 비중에서도 비슷하게 나타난다.
* 1995~2000년까지 IMD로 부터 발생한 증가액 169억$ 중 반 정도인 79억$이 상위 5개영역에서 나온 것이고 상위 10개로 하면 68%인 115억$, 상위 12개로 하면 75%인 126억$을 차지한다.
* 1995~2000년까지 NME로 부터 발생한 증가액 265억$ 중 53%인 141억$이 상위 5개영역에서 나온 것이고 상위 10개로 보면 73%인 194억$을 차지한다.
비록 개개의 IMD는 소비증가에 별로 의미가 크지않지만 이들이 모이면 전반적인 부분에 걸쳐 특정 치료영역에서의 주요 약제비증가 원인으로 작용하고 있다.
D. 혁신적 신약과 급상승하는 약가
2000년의 처방당 평균 약가는 약이 나온 시기와 신약의 등급에 따라 천차만별이다. 브랜드와 제네릭약을 통틀어 1995년 이전에 나온 약의 약가는 1995년 이후 나온 약가보다 훨씬 싸다. 새로 나온 Priority급 신약은 높은 가격을 요구했다. 하지만 변변치 못한 Standard급 신약도 old약보다 매우 비싼 가격을 요구했다.
* 2000년의 경우 Priority IMD의 약가가 가장 비싸다. Priority IMD의 처방당 평균약가는 old약보다 거의 4배나 비싸고 심지어 Priority NME의 약가보다 56%나 더 비싼 142$였다. 이렇게 비싼 이유는 이 그룹에 속한 항HIV 바이스러약들 때문인데 lamivudine과 zidovudine의 복합제인 Combivir의 경우 처방당 약가가 551.58$다. 이 비싼 항HIV 바이스러약들을 빼면 Priority IMD의 처방당 평균약가는 84.14$이다. 이는 old약보다 2.3배 비싼 값이고 Priority NME의 약가보다 약간 낮은 가격이다.
* 가장 혁신적인 신약인 Priority NME의 약가는 기존약가보다 2.5배 비싸다. Standard NME의 처방당 평균 약가는 81.92$로 Priority NME의 약가보다 단지 10%정도만 적을 뿐이다. 이런 패턴을 보면 같은 질환에 쓰는 여러 NME급 치료제가 있더라도 이들 사이에 가격경쟁은 매우 제한적이라는 것을 알 수있다.
* Standard IMD 는 비록 다른 신약보다는 싸지만 old 약가보다는 75%나 비싸다. 이는 브랜드제약사들이 기존약에 야간 변형만하고도 상대적으로 매우 비싼 약가를 요구하고 있다는 것을 보여주고 있다.
1995~2000년 사이에 Standard급과 약간의 변형기술을 적용한 약가가 상대적으로 많이 올랐다. 1995년 신약의 3그룹(Standard IMD, Standard NME, Priority IMD)은 서로 약가가 고만고만했고 Priority NME 약가보다 한참 아래였다. 하지만 2000년에 와서는 Priority IMD 약가(항HIV 바이스러약들을 빼면)와 Standard NME의 약가가 Priority NME의 약가와 비슷해 진다. 심지어 1995년에는 Priority NME 약가의 반도 안되던 Standard IMD 약가가 2000년에는 Priority NME 약가의 71%에 육박하고 있다.
표9. 신약과 old약의 처방당 평균약가 비교(2000년)
--------------------------------------------------------------
신약
Standard IMD 65.07$
Standard NME 81.92$
Priority NME 91.20$
Priority IMD 142.00$
Old약 37.20$
----------------------------------------------------------------
표10. 처방당 평균약가 비교(2000년 대 1995년)
--------------------------------------------------------------
구 분 1995년 2000년
Standard IMD 35.58$ 65.07$
Standard NME 41.87$ 81.92$
Priority NME 79.72$ 91.20$
Priority IMD 52.87$ 142.00$
Old약 30.15$ 37.20$
----------------------------------------------------------------
4) 분석 : 무엇이 제약회사들이 그저그런 개량 신약 개발 기술만을 추구하게 하는가?
그렇지 않아도 개량신약에만 전념하고 있는 제약사들에게 최근 몇 년간 여러 조치들은 이런 짓을 더욱 가속화하게 하고 있다. 이런 일련의 조치들이 매우 구조적이고 변치않을 것이기때문에 제약회사들은 그저그런 IMD '신약' 개발 생산 확장에 열을 올리고 있다.
이제는 경제적 법적 기술적 규제완화측면에서 제약사들로하여금 그저그런 IMD 투자에 나서게 하는 인센티브 요인들에 대해 간단히 살펴보고, 아울러 이런 약들에게 주어지는 경쟁 측면에서의 잇점을 좀더 자세히 살펴보도록 하겠다. 특히 그들의 독점권에 대한 일반약 경쟁사의 위협을 제거하기 위해 메이져 제약사들이 쓰는 법적 메카니즘과 규제상의 메카니즘을 알아볼 것이다.
표11. 신물질로 허가 받은 신약 개발 회사분포
--------------------------------------------------------------------
허가받은 약품수 회사수
1개 50개
2개 13개
3~4개 12개
5~9개 14개
10개 이상 5개
-------------------------------------------------------------------
A. 경제적 요인 : 끊임없는 매출신장 추구
제약사들은 투자자들로부터 달성하기 힘들 정도로 더 많은 판매와 더 많은 이윤을 창출하라고 엄청난 압력을 받고 있다. 1989년에 Merck&Co.사와 Pfizer사는 신약처방 판매에서 전년 매출보다 10% 성장한 3.5억$와 2억$의 매출을 내어야 했다. 2002년에는 개량신약 판매에서 2001년 판매보다 10% 많은 Merck&Co.는 47억$, Pfizer사는 32억$의 판매를 필요로 했다. 이런 정도의 판매성장율을 기록하려면 매년 3~5개 정도의 신약이 블록버스터가 되어야 가능한 목표다.
예전에 블로버스터는 이전에 마땅한 치료법이 존재하지 않은 주요한 질병의 치료를 위한 새로운 물질의 그야말로 신약이었다. 하지만 지금은 있다하더라도 신물질에 바탕한 신약으로 오늘날의 목표를 채울 메이져제약사는 별로 없다. 표11을 보면 1990~99까지 10년간 10개 이상의 신물질(1년에 한개꼴 이상인)을 바탕으로 한 신약을 생산한 회사는 5개 뿐이다.
이미 안전성과 효능이 알려진 기존 유효물질을 약간 변형하는 것이 별로 알려진 것이 없는 신물질 개발보다 비용도 적게 들고 시간도 절약되며 실패할 위험도 덜하다. 게다가 유명브랜드약의 새로운 버전은 의사나 환자들의 친밀도때문에 또다른 이득도 제약회사에 갖다준다. 그래서 제약사들은 자연스럽게 성장목표를 맞추는데 기존약의 새로운 버젼 개발에 매달리게 하고 있다.
B. 법적 요인 : 브랜드제품의 특허 기간 만료 연장 수단
거대 브랜드제약사들은 블록버스터에 점점 더 의지하고 있는데 이들 블록버스터 품목에 한해 적어도 10억$이상을 판매하고 하고 있다. IMS Health의 자료에 의하면 2001년 5대 메이져제약사의 총 처방약 판매 중 블록버스터들이 차지하는 비중이 48~80%에 달했다.
향후 몇 년 안에 총판매액이 수백억4에 달하는 몇몇 거대 품목들의 특허권이 끝날 것이다. 특허기간 만료가 다가옴에 따라 브랜드제약사들은 제네릭경쟁사로 부터 그들의 중요 제품에 대한 배타적 권리를 지키는 방법을 찾으려고 혈안이 되어있다.
C. 기술적 요인 : 단일이성체 생산과 DDS 기술 발달
기술이 발달함에 따라 제약사들에게 유명제품의 신버전 제품이 사용하기에 편리하고, 일반적이고 심각한 부작용을 줄이고, 작용시간을 앞당기고, 효과를 강화할 수 있게 해주었다.
기존약을 개량하는 기술을 갖은 기존메이져 제약사들은 서방형 제제 기술이나 독특한 약물 전달체계기술을 갖고 있는 특수제약사들과 손을 잡고 있다. 이에 더해 1990년대 초 메사츄세츠에 있는 Sepracor사는 유효성분을 함유하고 있는 혼합물 형태인 구 의약품에서 유효성분만을 추출하는 기술을 발명해 냈다.
D. 규제적 측면 : 개량약에 대한 규제 완화 및 장려
FDA는 새로운 신물질 개발보다는 기존약을 개량하는 것이 가끔 더 안전하고 효과적이라는 사실을 인정하고 이런 개발을 촉진하는 제도를 도입했다. "505(b) pathway"를 통해 제약사들은 신물질 신약을 시장에 내놓는 것보다 이런 개량약을 시장에 내놓는 것이 더 빠르고 비용도 적게 들게되었다.
이제 기존유효성분을 이용한 새로운 제형 - 분자혼합물에서 순수물질을 추출한 약, 패치제 등 새로운 루트의 제형 허가, 서방형제제 등 - 의 허가가 가능해진 것이다.
E. 경쟁적 측면 : 제네릭약에 대한 시장 진입장벽
기존 제품의 개량약이 허가가 남으로써 제약사들은 그들 제품의 배타적 독점권에 대한 지적재산권 보호 연장을 두가지 방법으로 가능하게 했다. 하나는 개량약의 여러 특성에 대한 새로운 특허 획득이고 다른 하나는 새로운 개량약에 대한 3년간의 시장에서의 독점권 획득이다.
Hatch-Waxman법 조항에 따르면 이런 보호 조항들은 브랜드제약사들이 제네릭제약사들의 시장진입을 막을 수 있게 해주고 있다. 게다가 약사법에도 이런 오리지날 브랜드의 개량약들에 대한 동일성분(대체)조제를 금지하고 있다.
아래에서 이런 진입장벽 메카니즘을 자세히 살펴볼 것이고 부록3에서는 여러 브랜드약을 통해 이들 제약사들이 어떻게 제네릭약에 대한 진입장벽을 치고 있는지 사례별로 알아보고자 한다.
a. 새로운 특허 신청으로 사실상의 특허 연장
제약사들은 그들 제품에 대해 점진적인 개량을 통해 그와 관련한 광범한 특허를 확보하고 있다. 여기에는 사소한 특징인 비활성 성분이나 심지어는 정제의 모양 색깔 정제위의 글씨문양까지 포함된다. 어느 경우에는 이러한 특허들이 제네릭제약사들의 경쟁제품 개발의욕을 꺽어놓고 있다. 다른 방법으로 제네릭회사들은 새로운 특징들을 에둘러 디자인("design around")하기도 한다.
하지만 Hatch-Waxman법 조항에 따르면 브랜드제약사는 매우 조심스럽게 디자인된 제네릭약에 대해서도 "30-month stay"를 들이대서 FDA가 제네릭약의 허가신청 자체를 연기하게 하고 있다.
b. "30-month stay" 발동 제네릭약에 딴지걸기
브랜드제약사가 신약신청을 할 때, 구 신청서에는 그 약에 대한 모든 특허 정보를 기재하게 되어있다. 신청에 따라 FDA는 이들의 모든 특허를 이른바 "오렌지북"이라 불리는 공시간행물(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)에 기록한다. 브랜드제약사는 승인을 받은 후에는 오리지날 약뿐만 아니라 개량약과 관련한 추가적인 특허를 얻게된다.
이것이 이루어지면 제약사들은 새로운 특허를 FDA나 정부기관에 제출하고 그러면 이어 오렌지북에 그 사항들을 다시 올린다. 단지 그 브랜드제품에 대해 요구하고 사용하는 것만을 올리게 되어있지만 FDA는 전적으로 신약신청자의 자료에 의존하고 있기때문에 언제나 제출된 특허들을 다 올려주고 있다.
제네릭 제조사가 간추린신약 승인(ANDA)을 FDA에 할 때에는 그 신청서에 반드시 브랜드 제품의 특허에 대한 아래 4항 중 하나를 증명하는 내용이 들어있어야 한다. 1) 브랜드제조사에 의해 제출된 특허 정보가 아닐 것. 2) 신청하려는 기존제품의 특허 기간이 만료된 것인가 3) 기존 특허가 유효하지만 특허가 만료되기 까지는 제네릭 제약사가 제품화하지 않겠다. 4) 특허가 유효하지 않거나 제네릭약의 제조 판매 사용이 특허를 침해하지 않을 것이다.
마지막은 "Paragraph 4" 증명이라 불리는데 FDA뿐만 아니라 특허권소유자와 신약승인신청자에게도 제공되어야 한다. 특허권소유자와 신약승인신청자가 이 통지를 받으면 45일 안에 특허침해에 대해 제네릭 제약사에 소송을 제기할 수 있다. 소송은 Hatch-Waxman법에 따라 30개월간의 법적 지연을 시작할 수 있게 한다. FDA는 법정에서 결론 - 특허가 무효다거나, 특허침해가 없었다거나, 30개월 기간을 줄이거나 늘이거나 하는 - 이 나지않는 한 제네릭약을 승인할 수 없다. 이런 전형적인 소송은 해결에 몇년이 걸리기 때문에 "30-month stay"는 브랜드제약사의 명약관화(明若觀火)한 메리트를 주는 것이다. Hatch-Waxman법에 의해 생긴 이런 구조적 모순은 제네릭 제품 승인과정에서 3가지 특정 이슈를 불러 일으키고 있다.
* "Paragraph 4" 증명의 대상 특허의 범위
브랜드제품을 카피한 약을 승인받으려고 신청서를 제출할 때 제네릭제약사는 그 브랜드약의 원래 오렌지북에 오려진 특허뿐 아니라 나중에 더해진 특허까지를 대상으로 "Paragraph 4" 증명을 내야한다. 그런데 이런 특허들은 제네릭사가 카피한 약과는 아무 관계도 없는 경우가 생긴다.
* 부적절하고 부적당하게 올려진 특허들
FDA는 오렌지북에 새로운 특허를 올리고자 하는 회사가 그들의 정당성을 입증할 전문적인 증명자료를 제출하지 않으면 이를 거부할 수 있다. 그러나 제약사에서 요구한 특허를 승인하고 올리는 과정에서 거부할 수 있는 역할은 매우 제한적이다. 그래서 몇몇 사람들은 유능한 통제책의 부재로 브랜드제약사의 부적절한 특허가 오렌지북에 올라가고 있다고 비판하고 있다.
* 제네릭 시장화 시점에 뒤늦게 올려 제네릭 제약사 의지를 꺽고 진입을 막는 "submarine" 특허
특허를 갖고 있는 제약사들은 FDA가 제네릭약을 허가하려고 할 시점에 그들의 특허를 올릴 수 있도록 특허등록 시점을 조절하는 것이 가능하다. 이러한 소위 "submarine"("late listed" 이렇게 불리는 이유는 특허권 제약사가 제네릭약이 시장에 진출하기 전까지 이런 특허출원을 숨길 수 있기 때문)는 제네릭회사의 경쟁제품 출시 시도에서 특허권 제약사들이 빠져나갈 수 있게 해준다.
이런 뒤늦게 올리는 특허나 부적절한 특허 등재가 제약시장에서 경쟁을 방해하고 있는지 여부를 가리기 위해 연방통상위원회가 이런 특허와 오렌지북 남용에 대해 공식 조사에 나섰다.
c. 그저그런 무늬만 신약인 IMD를 이용한 대체 제네릭약 죽이기
Hatch-Waxman법 조항에 따라 FDA가 브랜드약의 새로운 임상연구를 통해 낸 개량신약을 승인하면 제약사는 승인일로부터 3년간 그 제품의 "new use"에 대한 배타적권리를 갖는다. 여기에서 "new use"란 새로운 indication 뿐만 아니라 기존약의 용량변경, 투여경로변경, 새로운 혼합제제 등의 변화도 포함된다. 3년동안 경제 제네릭회사들은 "new use"에 해당하는 제품의 시장에 진출이 불가능하다. 그러므로 같은 제품에 대한 반복적인 변형으로 브랜드제약사들은 오리지날 약의 특허가 끝나더라도 10년 이상 경쟁 제네릭약의 시장진입을 막을 수 있게된다.
시장에서의 배타적권리는 제네릭회사가 카피약에 대해 FDA에 승인신청을 하고 승인을 얻는데 방해할 수는 없다.(새로운 용도에 대한 허가 사항 중에 빠진 부분에 대해) 하지만 FDA는 오리지날약에 대한 약효동등성을 평가하고 승인할 수 있지만 "new use"에 대한 제네릭약의 약효동등성을 평가할수가 없다.
FDA가 치료동등성을 받아들이게 하기위해서는 브랜드약의 생물학적 동등성과 같은 용량의 형태를 낼 수밖에 없다.
FDA는 모든 허가된 약의 치료동등성 평가를 오렌지북과 매달 나오는 증보판을 통해 발표한다. FDA가 이런 정보들을 제공하지만 약사들이 꼭 이 평가를 다를 필요는 없다. 하지만 약사와 관련된 일들을 통제하는 주정부들은 법적이거나 통제적인 제도를 세울 때 FDA의 권고를 다르고 있다. 대부분의 주에서 약사들이 상담을 하거나 주처방집이나 대체조제표준집을 만들 때 오렌지북 치료동등성평가를 따르게 하고 있다. 예를 들면 약사들이 12~24시간마다 복용해야하는 동일성분의 브랜드약 대신에 4~6시간마다 복용하는 제네릭약으로 대체할 수 없도록 되어 있다.
그 결과 브랜드제약사들은 때때로 기존약의 새로운 버젼들을 출시함으로 특허기간이 지난 오리지날약의 특허를 연장시키는 공격적인 방법을 선호하는 것이다. 의사가 환자에게 새로운 버젼약을 쓰도록 설득한다면 약사는 그 원래약의 제네릭카피약으로 대체할 수가 없게된다.(코자플러스를 처방하면 코자 카피약으로 대체안됨) 이런 전환이 성공하면 제네릭이 진입하기 전에 경쟁품에 대한 브랜드독점권보호가 가능해지는 것이다.
d. 제네릭제품 시장 진입 차단 성공
제네릭약값은 브랜드약의 30~60% 정도이다. 지난 20년간 민관활동가들은 코스트를 낮추기위한 적절한 제네릭대체를 위한 시도들을 많이했다. 이러한 시도에도 불구하고 제네릭약의 사용은 정체되어 있다. 미국의 처방약 시장에서 제네릭 비중은 1996년 41.6%를 정점으로 200년까지 1%정도 폭으로 오르락내리락하고 있다. 1994~2000년까지 제네릭제품이 1,505가지나 나왔지만 1997년 이후 제네릭약의 점유율을 올리지 못하고 있다.
이러한 정체에는 특허보호 속에 새로운 브랜드약의 빠른 시장침투, 의료소비자의 제네릭약에 대한 비우호도, 의사들의 처방약가격에 대한 제한된 지식, 브랜드제약사의 의료인과 소비자에 대한 공격적 마케팅 등 여러가지 수요자측면에서의 요인도 있는 것은 사실이다. 하지만 위에서 언급한 것처럼 1990년대 말 그저그런 무늬만 신약인 IMD가 쏟아져 나온 것이 이처럼 제네릭상용이 저조하게된 가장 큰 원인이다.
5) 결론
경제학자들은 다음 10년간 국민의료비의 증가가 계속될 것이라고 전망하고 있다. 전에 헬스케어재정국으로 알려진 CMS(Center for Medicare and Medicaid Services)는 국민총의료비(NHE)가 2001년 1.4$에서 2011년 2배인 2.8조$로 증가할 것이라고 내다봤다. 비록 경제도 성장하겠지만 NHE의 성장율이 GDP 성장율을 앞지를 것이다. GDP 대비 NHE 비율은 1988년 11%에서 2001년 145로 증가했고 2011년에는 17%까지 올라갈 것이다.
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연도 1988 2001 2011
국민총의료비(NHE) 1.4조$ 2.8조$
NHE/GDP(%) 11% 14% 17%
총처방약제비 1420억$ 4140억$
처방약제비/NHE 10% 14.7%
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처방약제비 증가가 이러한 의료비 상승의 주요인이다. CMS의 추산에 따르면 처방약제비는 2001년 1420억$에서 2011년에는 3배나 오른 4140억$에 육박할 것이다. 다음 10년간 처방약제비는 매년 5%씩 증가하며 총의료비지출을 훨씬 능가할 것이다. 그 결과 CMS는 총NHE에서 처방약이 차지하는 비중이 2001년 10%에서 2011년 14.7%에 달할 것으로 보고있다.
이러한 상황은 다가오는 10년 동안 헬스케어에 대한 접근성에 큰 압력으로 작용할 것이다. 민간보험회사들은 고용주들에게 급여범위를 줄이거나 노동자들에게 비용을 더 지출하게 설득하여 현수준을 유지하려면 보험급여를 줄이거나 보험료를 올려야 하는 딜레마에 직면하고 있다. 고용주의 결심에 따라 노동자들은 보험혜택이 줄어들거나 보험에서 제외될 수도 있다. 급상승하고 있는 메디케어의 의료비(특히 처방약값의 급상승 때문에)로 인한 적자를 제어하려고 힘겨운 투쟁을 하고 있는 주정부들은 메디케어에 대한 추가적인 약제비급여는 거의 불가능해질 것이다.
이런 상황에서 이제 의료인들과 의료소비자들은 대체조제에 대해 좀더 이성적인 선택을 해야한다는 도전에 직면해 있다. 이 보고서는 기존약에 비해 별 임상적 효과향상이 없는 이름뿐인 신약을 위해 엄청나게 증가한 약제비지출과 임상효과간에 불일치를 보여주고 있다. 비용효과적인인 결정을 위해서 우리들은 약가와 임상효과, 비약물요법과 결근 등과 같은 사회적 비용등의 상관관계 속에서 대체조제의 상대적 가치에 대해 더 많은 이해가 필요하다. 처방행위와 소비자의 인식 등등의 정보에 대한 통합은 처방약제비의 증가를 제어하는데 아주 필수적이다.
동시에 의회는 브랜드제약사에게 주어진 지적재산권보호에 관련된 법안을 다시 손질할 필요가 있다. Hatch-Waxman법은 제약사들이 기존약을 약간 변형하고 그런 특징들을 특허등록하게끔 동기부여를 하고 있다. 그리고 브랜드제약사들은 별 중요한 발전도 없는 무늬만 '신약'인 약을 전체 신약 출시의 85%나 차지하며, 시장에 그저 그런 제품생산의 홍수를 이루며 그런 인센티브제도에 아주 '합리적'으로 응대하고 있다. 하지만 이런 생산확대는 분명히 비용상승에 주원흉이 되고 있는 것이다. 그저그런 standard급 IMD 약이 1995~2000년에 걸쳐 나온 신약 약제비 지출의 36%를 차지한다는 것이 이를 단적으로 말해주고 있다. 이런 최근의 인센티브 제공이란 구조는 역으로 약제비지출비용 상승을 억제하고 필요한 의약품에 대한 접근권을 촉진해야 한다는 개혁의 기회를 제공하고 있다.