[번역] Influenza대란 대비 치료제 비축의 비용효과분석

Cost-Benefit of Stockpiling Drugs for Influenza Pandemic

07/13/2005

Ran D. Balicer; Michael Huerta; Nadav Davidovitch; Itamar Grotto

Emerg Infect Dis. 2005;11(7) ©2005 Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

우리는 미래의 인플루엔자 확산에 대비한 치료제 비축 사용의 전략을 분석하고 비용효과 분석을 하고자 한다. 최근 oseltamivir 비축은 환자 치료나 환자와 접촉한 사람들의 노출 전 예방치료 등의 여러 치료 전략 하에서 경제적으로 비용을 줄일수 있는 것으로 나타나고 있다.

Introduction

현재 동아시아에서 나타난 조류독감이 전세계적으로 퍼질 가능성이 매우 높아지고 있다. 이 조류독감이 점점 퍼지면서 사람-사람 전염이 가능한 치명적인 바이러스 특성을 갖게 되어 차기의 전지구적인 대재앙이 될 가능성이 높아지고 있다. [1]

앞으로 올 대재앙은 엄청난 건강상이나 경제적 손실을 가져올 것이다. 미국만 따져도 1660억달러를 예상하고 있다.[2] WHO는 최근 보건당국에 조류독감 치료제 비축을 독려하고 있다.[3]

하지만 비축의 비용효과분석은 아직 평가되어 있지않고 , 치료제 사용이 적절한 방법인가에 대해 논쟁중이다. 이스라엘 보건부는 조류독감에 대한 국가 차원의 준비에 대해 연구하도록 용역을 주었다.

우리는 조류독감 억제에 대한 항바이러스치료제인 oseltamivir 사용전략에 대한 증명과 건강관련 및 경재적 결과에서 각 전략의 비용과 이익을 평가하는 수학적 모델을 만들것이다.


The Study


우리는 조류독감이 이스라엘 국민의 건강에 미칠 영향을 여러 수치들(발병, 통원치료, 입원 사망)과 Meltzer et al.에 따른 이전의 전염병 자료로 부터 추정하였다.[2]

이런 결과에 대한 비용은 Israeli Central Bureau of Statistics[5]와 Israeli healthcare organization의 자료로부터 구했다.[4]

우리는 치료에 들어가는 직접적인 비용과 노동을 못해 생기거나 사망으로 인해 손실되는 잠재적 가치를 포함한 경제에 미치는 총비용을 계산했다. 이 기초모델에 사용된 추정치는 표1 부록1에 자세히 실었다.

Table 1. Point Estimate and Range of Values for Selected Model Variables*
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변수 추정치 범위
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발병가능대상인구비율(%) 25 15~35
Overall attack rate, %†
조류독감 발병가능성(매년) 3 1~10
Probability of pandemic (per year)
성인 노동손실일
Adult workdays lost, by age, y
19~64 4.9 3~7
≥ 65 0.5 0.25~2
Average hospital stay (days) by age, y
평균입원일
19~64 5.8 2~7
≥ 65 7.0 4~9
Patients seeking medical care within 48 h, %
2일내 병원방문 80 70~90
Efficacy of antiviral prophylaxis, %
항바이러스제 예방효과
Preexposure prophylaxis (50 days) 71 57~85
Preexposure prophylaxis (7 days) 36 25~47
항바이러스제 치료효과
Efficacy of antiviral therapy, %
Reduction in hospitalizations
퇴원율 59 30~70
Reduction in antimicrobial drug use
항생제사용 감소율 63 40~80
Reduction in lost workdays under treatment
노동손실일 감소율 1 0.5~1.5
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* Complete list and references available in online Appendix 1 .

† Population attack rate was calculated by stratifying the population by age and risk and applying age- and risk-specific attack rates and ranges ( Appendix 1 ).


base-case 가정에 따르면 조류독감 결과 환자가 1,618,200명 발생하고(≈25% of the Israeli population), 781,921명이 병원을 찾고, 10,334 명 입원, 2,855명이 사망하며 노동손실일이 6,536,240일로 나온다. 이 결과에 의해 건강관련 비용은 5,540만불이고, 경제적 손실은 5억 2,350만불에 해당할 것이다.(≈0.5% of the Israeli gross domestic product).

우리는 조류독감이 퍼질 경우 항바이러스제 사용에 3가지 전략을 설정했다 : 조류독감치료, 장기간 폭로전 예방, 독감환자와 접촉한 사람에 대한 단기간 폭로전 예방(with index patients under treatment).

처음 두 전략은 전인구를 대상으로 하거나 취약계층만을 대상으로 한다. 치료율은 최근의 유행성 독감의 유용한 근거를 기초로 했다( Appendix 1 ). Systematic review와 meta-analysis은 폭로전 예방효과 추정에 사용되었고, 폭로전 예방효과와 이 전략에 따른 치료인원은 최근의 확률론적stochastic simulation model을 사용하였다.[6]

각 전략에 따라 건강관련 결과에 미치는 영향은 부록2에 요약한 규정을 사용한 spreadsheet model 을 이용해 분석했다. 간략하게 각 전략의 경제적 효과는 각 예상 경제적 가치요소를 부정적 결과의 감소율로 곱하여 계산하였다.

각 전략의 비용은 1코스 치료받은 비용을 치료받은 사람수에 곱해서 계산하였다. Oseltamivir은 에방에는 하루에 75 mg, 치료에는 150 mg을 사용했다.[7]

Oseltamivir 비축비용은 2004년 3월 the manufacturer's representative in Israel for uncapsulated, water-soluble, bulk active powder with a 10-year shelf life의 가격으로 상정했다.

우리는 불개입과 5가지 전략 각각의 경제적 결과와 비축비용, 비용효과를 비교했다. 가장 최근의 3가지 유행성독감의 영향을 기초로 비용편익 결과를
100년간 3번 정도 유행할 가능성으로 보정하고 엄격한 예상치 범위를 sensitivity analyses로 넓게 잡아 적용했다( Appendix 1 ).


Table 2. Cost-Benefit Ratios of Antiviral Utilization Strategies*
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전략 불개입과 비교한 비용효과
Strategy Cost-benefit ratio, relative to nonintervention
All costs to economy Direct healthcare costs
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NI / No intervention Ref. Ref.
(base case)

1a / Therapeutic use 2.44 0.30
(all patients)

1b / Therapeutic use 3.68 1.51
(limited to patients
at high risk)

2a / Preexposure 0.38 0.04
long-term prophylaxis
of entire population

2b / Preexposure 0.37 0.10
long-term prophylaxis,
limited to high-risk
population

3a / Postexposure 2.49 0.27
short-term prophylaxis
for all close contacts
('ring prophylaxis', including
treatment of index patients
-----------------------------------------------------------------------------------
*Ref., reference value of zero divided by zero.


표2는 경쟁적인 전략의 비용효과를 표시한 것이다. 독감치료와 폭로전 예방은 2.44–3.68의 비용효과 비율로 비용을 절약함을 보여준다.

새로운 유행성 독감 바이러스의 특징에 대해 많이 모르고 있기때문에 우리의modeling methods와 parameter estimates는 과소평가된 불개입과 관련한 이익을 비용효과율로 최소한도록 산정했다.

표1에서 언급한 확률범위를 사용한 multivariate sensitivity analyses를 통해 이 모델은 근거가 있음이 확인됐다. 아주 제한된 예상치하에서 조차도 유행성질환 발생전 치료제 비축이 매 80년마다 1회 이상 발생한다면 비용절감적인 것으로 나타났다. 항바이러스제의 치료나 단기간예방 사용의 명백한 잇점은 결론내리지 못했다.


Conclusions

조류독감의 최근 인간에 대한 감염 경향을 보면 WHO가 1997년부터 여러 차례 각국에 다음의 '피할 수 없고, 곧 일어날 가능성이 높은' 유행병에 대비할 것을 촉구하고 있다.[3]

인플루엔자를 통제할 백신은 아직 쓸 수 있는 단계는 아니고,[3] 초기대응으로 다른 대안을 사용해야 하는데 분별있는 항바이러스제 사용이 지금으로서는 최선책으로 보인다. 이약을 선매하지 않는다면 공급부족에 직면할 것이다[3]

neuraminidase뉴라미니다아제(뉴라민산을 가수분해하는 효) inhibitors에 비교해 M2-inhibitor약은 여러 중대한 약점이 있다. 바이러스 저항성이 높고(최근 H5N1과 H9N2 분리에서 보듯) 부작용이 심하다[8]

우리 모델은 oseltamivir비축이 여러 전략 중 경제적으로 비용을 절약함을 보여준다. 비축은 또한 oseltamivir사용이 고위험도의 환자치료 사용에 제한된다면 직접적인 the healthcare system에서의 비용도 직접적으로 줄여준다.

비축을 위한 투자의 경제적 비용절감 효과는 80년에 1회 이상 발생 시에도 나타난다. 최근 400년간 최소 31개의 대유행병이 나타났었는데,[8] 최근의 서남아시아의 경우에서 항바이러스제 1불 투여로 많은 생명을 구하면서 3.68불 이상의 경제적 효과를 본 것으로 나타났다.

가장 최선의 비용효과는 비축바이러스치료제를 환자치료나 환자에 폭로된 사람의 단기간 예방치료에 사용되는 경우에 나타나는데 이 전략은 'ring prophylaxis'[9] 또는 'targeted prophylaxis'.[6]로 불린다.

단 1개의 연구가 [6] 전국민을 대상으로 통제했을 때의 예상되는 효과를 측정하는 dynamic mathematical modeling을 사용해 자료를 냈다 ; 이 연구는 이 전략이 의미있게 발병과 사망을 줄일 수 있다고 제안했다.

환자 접촉자에 대한 역학적으로 직접적인 단기간예방은 환자치료보다 더 많은 비축을 요구하겠지만, 우리 모델은 이런 투자가 Longini et al. ( Appendix 1 )의 예상과 관련된 인구집단이나 집중적 발병에 공급되어 여전히 비용절감을 나타내고 있음을 증명하고 있다.

ring prophylaxis strategy를 고려해 볼 때, 'strategy failure'위험은 항바이러스제의 초기 고갈로 인해 생길 수 있다. 만일 폭로전 예방이 예방을 받은 폭로된 환자와 접촉한 사람들에 대한 충분한 면역이 안 생기거나, 백신이나 추가적인 항바이러스제 공급이 안된다면 재고약의 급속한 소모로 전인구가 잠재적으로 새로운 신종 독감의 추가적인 전염병 발생에 취약해질 것이다.

비슷한 'failure' scenario 가능성은 약에 대한 접근성의 어려움인데 우리 분석에는 포함되지 않았다. 전국민에 대한 항바이러스제의 이영 비축없는 적용 전략은 좀더 신중히 생각하고 더 연구되어야 한다.

이 연구는 국가적인 항바이러스제 비축에 대한 투자를 위한 최소 비용효과를 이끌어내는 것을 목표로 하고 있다. 우리의 아주 보수적인 예상은 막을 수 있는 죽음으로부터 오는 간접적 비용은 배제하였다. 이 비용을 포함하면 비용효과율이 6배이다( Appendix 1 ).

더나아가서 최근 동아시아의 경우에 보면 유행병 가능성이 매 100년마다 3번이상으로 나타났고, 새로운 변종은 기존 유행성 독감 바이러스보다 더욱 더 유행성으로 나타날 것으로 예상된다.

이 모델에서 치료전략의 이익을 정할 때, 치료안된 보균자들에 대한 이차 감염을 낮추는 등의 neuraminidase inhibitors에 의한 바이러스 발병 감소의 효과 이익은 배제되었다.[7]

우리는 또한 발생의 완전 봉쇄를 이룰 수도 있는 전국민 예방 전략 가능성도 배제하였다.(compliance, delay in treatment initiation, and basic reproductive number[6,10]와 같은 여러 요소들에 의해 7일간의 폭로전 ring prophylaxis[6]에 대해 가능성은 ≈6% 정도로 예상된다)

마지막으로 severe acute respiratory syndrome (SARS) 때 겪은 것처럼, 급속한 유행병의 확산으로 인한 경제적 결과는 직접적인 healthcare system에 대한 손실이나 노동손실일을 뛰어 넘는다. 카나다는 비록 환자는 500명 이하였지만 SARS 유행 때 손실이 10억불에 이르렀다.[11]

경제적 관점으로 보면, 유행병 완화가 간접적인 엄청난 경제손실을 줄일 수 있는 것이다. 이 연구의 결론은 항바이러스제 비축 계획 동안 신중히 고려되어야 한다는 것이다.

약가는 제약회사와의 구입협상에따라 변할 수 있다(캡슐 형태로 구입해 준비해야 하는 등으로 비록 약가가 3배로 올라도 비축으로 인한 비용절약효과가 있는 것으로 연구결과는 보여주고 있다)

파우더형태의 항바이러스제가 비용이나 저장수명에서는 더 유리하지만 실제 사용시의 제조나 배포 등의 배분 측면에서는 가루형태가 비용이 더 든다. 결론적으로 백신은 전염병 첫 단계에서 아직 충분한 효과를 낼 수 없는 것으로 예상된다. 최근의 노력으로 백신개발이 가까워지고 있다. 백신이 가장 좋은 예방수단이지만 일단 항바이러스제가 임시치료제로서 유용하다.

요약하면 조류독감 유행 전에 항바이러스제 비축은 비용절감효과가 있음이 입증되었다. 이 약의 비용효과적인 사용전략은 환자에게만 이 약을 사용하고, 적정량을 비축할 수 있다면 접촉자에 대한 단기간 예방을 하는 것이다.

이런 전략은 비축 게획 시 반드시 고려되어야 한다. 여러 나라들이 이미 비축 노력을 하고 있는데[12], 이런 경우 인구의 25%를 치료할 수 있는 양을 확보해야 한다.[13]

우리는 항바이러스제 비축이 전지구적인 위협을 줄이는데 도움이 되는 현명한 투자라고 생각한다.


Acknowledgements

We thank Alex Leventhal and Shmuel Reznikovitch for their support and contribution to this work.


References


1. WHO consultation on priority public health interventions before and during an influenza pandemic, Geneva, 16–18 March 2004. Wkly Epidemiol Rec. 2004;79:107–8.
2. Meltzer MI, Cox NJ, Fukuda K. The economic impact of pandemic influenza in the United States: priorities for intervention. Emerg Infect Dis. 1999;5:659–71.
3. World is ill-prepared for 'inevitable' flu pandemic. Bull World Health Organ. 2004;82:317–8.
4. Cohen Y. Tamiflu pharmaco-economic dossier, part C: evaluation of influenza cost of illness in Israel. Natanya (Israel): Quintiles Israel; 2000. p. 1–46.
5. Statistical abstract of Israel 2003, no. 54. Jerusalem: Israel Central Bureau of Statistics; 2003.
6. Longini IM Jr, Halloran ME, Nizam A, Yang Y. Containing pandemic influenza with antiviral agents. Am J Epidemiol. 2004;159:623–33.
7. McClellan K, Perry CM. Oseltamivir: a review of its use in influenza. Drugs. 2001;61:263–83.
8. Lazzari S, Stohr K. Avian influenza and influenza pandemics. Bull World Health Organ. 2004;82:242.
9. Balicer RD, Huerta M, Grotto I. Tackling the next influenza pandemic. BMJ. 2004;328:1391–2.
10. Soares C. Cooping up avian flu. Sci Am. 2005;292:20–2.
11. Blendon RJ, Benson JM, DesRoches CM, Raleigh E, Taylor-Clark K. The public's response to severe acute respiratory syndrome in Toronto and the United States. Clin Infect Dis. 2004;38:925–31.
12. Finland says it's to buy stocks of Roche's Tamiflu. Reuters Health Information [serial online], Mar 10, 2005 [cited 15 May 2005]. Available from http://www.influenza.com/
Coombes R. UK stocks up on antiviral drug to tackle flu outbreak. BMJ. 2005;330:495.

Acknowledgements

We thank Alex Leventhal and Shmuel Reznikovitch for their support and contribution to this work.


Ran D. Balicer,*†
Michael Huerta,* Nadav Davidovitch,*†
and Itamar Grotto*†


* Ministry of Health, Jerusalem, Israel
†
Ben-Gurion University of the Negev, Be'er-Sheva, Israel

Dr. Balicer is a public health physician in the Israeli Defense Force Medical Corps, currently working for the Israeli Ministry of Health. He serves as co-editor of the Israeli preparedness plan for pandemic influenza and is affiliated with Ben-Gurion University of the Negev.