GMP 밸리데이션의 국내외 정책방향 --보사

작성일:2005-02-18 - 홍순욱 서기관


의약품의 제조 및 품질향상을 위해 실시되는 GMP는 선진외국뿐만이 아니라 우리나라에서도 이미 보편화되어 있다. 지금은 GMP를 실시하는 단계를 지나 어떻게 운영하느냐에 더 많은 관심을 두고 있으며, 따라서 미국에서는 이 제도를 current GMP라 하여 운영을 위한 각종 가이드라인을 제정하여 GMP의 질적수준을 제고하기 위한 변화를 도모하고 있다. 최근 미국 FDA는 컴퓨터 등 S/W가 이용되는 기구 및 장치 등에 대한 밸리데이션과 Process Analysis Technogy(PAT)제도의 도입을 진행하는 등 최신의 과학적 기술을 이용한 의약품의 품질보증체계를 확립하고 있다.



우리나라는 GMP의 도입시기에 비해 다소 늦었지만 최근 GMP의 밸리데이션에 대한 관심이 높아지고 있으며, 정부에서도 생물학적제제등을 비롯하여 일반의약품의 밸리데이션 가이드라인을 제정하는 등 제도적 규제방법을 마련하고 있다. 이 시점에서 우리는 GMP 밸리데이션에 대한 기본개념의 이해와 국내 정책현황 및 선진국의 발전방향에 대하여 검토해 보는 것이 필요하다.



밸리데이션의 정의 및 실시과정


WHO GMP에 의하면 밸리데이션이란 “제조공정의 개발단계에서부터 제조공정에 이르는 전 과정이 의도한 결과에 따라 일관성 있고 지속적으로 유지될 수 있다고 확신하는 자료의 수집과 평가를 하는 방법”이라 정의하고 있으며, 청정공기, 제조용수, 스팀 등 시설 및 장비 지원시스템과 아울러 제조공정, 멸균, 청소, 충전 등의 과정과 시험에 이르기까지 전 공정시스템이 일정한 조건하에 지속적으로 유지되고 있다는 것을 밸리데이션을 통하여 입증하여야 하므로 현재의 GMP 수행과정에서 가장 중요한 역할을 하고 있다.


미국의 경우 1976년에 멸균 밸리데이션을 시작으로 1978년에 cGMP에 밸리데이션의 개념이 도입된 바 있으며, 국내에서는 2003년에 생물학적제제등의 밸리데이션 지침을 제정하고, 2004년에는 일반의약품에 대한 밸리데이션 지침(안)을 마련하여 현재 전문가 의견 등을 수렴하고 있으며, 앞으로 약사관계 법령에 시행근거를 마련하여 2-3년간의 유예기간을 두고 시행할 방침이다.



공정밸리데이션의 개념과 실시방법


공정밸리데이션은 밸리데이션의 방법 중 가장 근간이 되는 것으로 미국 FDA는 “특정한 공정이 이미 설정된 규격과 품질특성을 충족하는 제품을 지속적으로 제조할 수 있다는 고도의 보증을 하기 위한 문서화된 입증방법”이라 말하고 있다. 공정밸리데이션은 의약품 제조의 각 단계에 대한 이해를 높이고 문제발생의 위험요인을 감소함으로써 결함발생에 따른 비용과 규제사항의 위반을 방지한다. 또한 충분히 검증된 제조공정은 공정과정의 관리와 최종제품의 시험을 최소화함으로써 안전성 및 품질의 향상, 경제적 비용의 절감과 효과의 극대화를 유도하는 등으로 제조업소에 많은 도움을 준다.



공정밸리데이션은 의약품의 제조와 관련한 밸리데이션이 언제 수행되는 지에 따라 예측적 밸리데이션(prospective), 동시적 밸리데이션(concurrent), 회고적 밸리데이션(retrospective), 재밸리데이션(revalidation)으로 구분한다.



예측적 밸리데이션은 주로 의약품의 상품화 허가이전에 실시되며, 의약품의 제조과정 중의 품질변화 등 위험요소 분석을 통한 모든 잠재적 원인을 조사하고, 미리 작성된 밸리데이션 시행계획에 의거 진행·평가되는 것으로, 통상의 제조규모에서 일어날 수 있는 시행착오의 위험을 제한하도록 고안되며 가장 보편화된 밸리데이션 방법이다. 설계적격성평가(Design Qualification, DQ), 설치적격성평가 (Installation Qualification, IQ), 운전적격성평가(Operational Qualification, OQ), 성능적격성평가(Performance Qualification, PQ)가 이에 해당된다.



동시적 밸리데이션은 통상적 제조과정에서 실시되며, 최초 3개 배치에 대하여 가능한 한 완전한 모니터링을 하여야 하기 때문에 밸리데이션 개발단계에서 공정에 대한 이해와 지식이 충분하였을 때 효과적이다.



회고적 밸리데이션은 밸리데이션 프로그램의 우선순위를 정할 때 유용하며, 보통 제조업소에서 밸리데이션을 처음 도입 시에 고려될 수 있다. 그러나 이 방법 자체로 품질보증의 수단이 될 수 없으며, 새로운 공정 또는 제품에는 적용되지 않아야 한다.



재밸리데이션은 제조공정 또는 제조환경 변화가 제조공정의 특성과 제품의 품질에 영향을 미치는 지 여부를 확인하는 데 사용하며, 제품의 품질과 관련된 변화가 있을 때와 일정 주기에 따라 정기적으로 실시한다.



밸리데이션에 대한 FDA의 규제정책


의약품 제조업자는 시판승인 제품의 출하를 위하여 사전에 해당제품의 제조공정에 관한 지식과 충분한 자료를 수집하여야 한다. 일반적으로 이것은 만족할 만한 정도의 제조공정 및 제품의 개발연구, 대규모 생산에 대한 연구, 장비와 시스템의 적격성(Qualification) 확인, 그리고 최초 배치의 적합성시험의 작성이 완료되어야 시판이 가능하다.



시판승인 이전의 조사(inspection) 시에는 밸리데이션의 실시완료 여부에 관계없이 공정밸리데이션 실시계획서, 실시내용, 관련 기초자료와 정보사항 등을 수집·평가하며, 적절한 수행이 되지 못한 경우에는 신청승인을 보류하도록 권고한다. 또한 시판승인 이후의 조사(inspection) 시에는 최초 배치의 적합성에 관한 밸리데이션이 적절하였는지 여부를 확인하게 되며, 공정밸리데이션 계획서에 의한 수행사항, 제조지에 대한 추가적 조사, 평가 및 문서화 등에 관한 내용에 대한 검토를 한다. FDA는 신약이 제조지에서 처음 제조되거나, 다른 제품의 제조 시 유사한 공정에서 문제점이 발생되었거나, 전혀 새로운 장비 또는 공정이 도입된 경우에는 당해 의약품의 제조일 이후 일년 이내에 밸리데이션 수행조사를 실시하여야 한다.


다만, 계속적인 생산이 어려운 희귀의약품, 반감기가 짧은 의약품 등은 상업적 출하이전에 최초 배치의 적합성시험을 완료하도록 규제를 완화하고 있으며, 원료의약품(Active Pharmaceutical Ingredients, API)의 경우에는 동 물질이 제제화 과정을 거쳐 제조 또는 판매승인 여부에 관계없이 공정밸리데이션이 수행되어야 한다.



국내 제조업소에 대한 공정밸리데이션은 생물학적제제등 중 백신의 최종원액, 완제품 제조 또는 수입 시에 실시여부를 확인하고, 허가이후 정기실사 시에도 적절한 수행여부를 점검하고 있다. 그러나 생물학적제제등은 제조공정이 복잡하고 변화가 심하기 때문에 더욱 폭넓은 밸리데이션 자료가 필요하다. 또한 공정밸리데이션은 제품의 전 과정을 통하여 일어나는 공정을 보기 때문에 이미 결정된 조건에 만족하는 제품이 제조된다는 확신이 될 수 있도록 일련의 밸리데이션 과정의 수행과 제조과정에 대한 폭넓은 지식과 경험이 있어야 한다.



밸리데이션의 진행과정은 크게 4단계로 구분된다. 제1단계로 단위 제조과정에 대한 평가(Evaluation)를 통하여 의심되는 주요한 위험요인들의 변수를 정의(Propose)하고, 제2단계로 실험실적 생산을 통한 공정을 평가(Development studies)하여 시판을 위한 제조과정에서 발생될 문제점을 확인(Identify)하며, 제3단계로 시판을 위한 제조를 하면서 3회 연속생산 제품에 대하여 제2단계에서 확인된 문제점에 대한 정보를 가지고 제품의 전 과정에서 실제 문제점이 나타나는지 여부를 확증(Confirm)하고, 마지막 제4단계로 이미 입증된 제조과정을 모니터링하여 재밸리데이션(Revalidation)을 하는 단계를 거친다.



공정분석기술(Process Analytical Technology, PAT)


미국은 지금 밸리데이션에 대하여 과학적/위험요인적 접근방법으로 공정분석기술(Process Analytical Technology, PAT)을 시도하고 있다. 종전의 밸리데이션은 제조공정에 범위가 제한되는 것에 비해 이 접근방법은 제품의 개발, 제조, 품질보증의 전 과정에 걸쳐 혁신과 효율성을 제고하고자 하는 것으로, 일련의 과학적 원리와 수단을 이용하고 제품에 대한 폭넓은 이해를 바탕으로 Chemisty Manufacturing and Control(CMC), cGMP와 같은 규제사항에 유연하게 대처할 수 있는 방향으로 전략을 수립하는 것이다.



이 제도는 미국의 Pharmaceutical cGMPs for the 21th century의 과학적/위험요인적 접근방법의 일환으로 진행되며, 제품과 제조공정에서의 위험요인을 평가하고 완화하기 위한 과학적이고 공학적 원리들이 기초가 되고 있으며, PAT의 목적은 제조공정의 최종단계에서 이미 설정된 품질을 확신할 수 있는 잘 정립된 공정을 개발하는 것이다. PAT에는 각종 정보자료의 확보와 분석을 위하여 실험의 통계적 설계 등 다양한 분석방법이 이용되며, 이미 입증된 공정들에 대한 계속적인 관찰과 평가를 통하여 공정밸리데이션을 향상하고, 공정개선과 제품에 대한 전반적인 정보관리 등 각종 수단들이 사용되고 있다. 현재 미국에서는 이 제도를 법적으로 의무화하고 있지 아니하며, 정부와 업계가 자발적으로 참여하여 제도혁신을 위한 규제절차를 개발하는 차원에서 권고되고 있다.



국내 밸리데이션의 정책방향


밸리데이션은 GMP제도에서 의약품의 제조 및 품질향상에 가장 중요한 역할을 하는 과학적 접근방법으로 앞으로 이 분야에 많은 발전이 있을 것으로 예상된다. 우리나라의 경우 밸리데이션 실시경험이 일천하여 외국의 선진화된 제도의 도입에 한계가 있다. 다만, 밸리데이션 실시 의무화 이전에 해당 제조업소는 국내 가이드라인에 근거하여 밸리데이션의 실시시기, 방법 및 절차 등에 대한 자체규정 및 정책을 확립하고 체계적으로 실시해 나가도록 하여야 할 것이다. 또한 실시결과에 대한 모든 사항을 문서화하여 제품의 전 과정에 대한 과학적 정보를 수집하고, 품질에 영향을 미칠 수 있는 위험요인 확인 및 평가하는 과정을 통하여 자사 생산제품에 대한 지식과 경험을 넓히고, 계획된 제조공정과 시스템 등 제반 조건이 일정하게 유지되도록 하는 보증체계를 마련하는 방안이 요구된다.



정부에서는 밸리데이션 실시와 관련하여 제조업소 종사자를 대상으로 필요성과 실시방법 등에 대한 지속적인 교육을 실시하고, GMP 실사 시에 생산제품에 대한 밸리데이션의 실시여부를 지도·점검하여야 할 것이다. 또한 밸리데이션의 적정한 운영을 위하여 다양한 과학적 기술의 축적이 요구되기 때문에 업계와 정부가 유기적인 협조체계를 가져야 하며, 필요한 분야에 대한 기술지원 방안도 강구하여야 한다.